首页 > 资讯 > FDA 放宽有关罕见病基因治疗药物安慰剂对照试验的限制

出自识林

2020-04-08

今年1月底，FDA公布了《罕见病基因治疗》（Human Gene Therapy for Rare Diseases）的定稿指南。在指南中，FDA拒绝了利益相关者关于取消安慰剂对照试验的要求，但是通过增加 “当可行时”的前置描述，使这一建议在实际操作中的灵活性有所提高。同时，考虑到业界对2018年指南草案中关于生物标志物验证是否可行的顾忌，FDA删除了生物标志物验证的有关要求，但是重申了早期建立关键质量属性和关键工艺参数的必要性，这一建议的目的似乎是在衡量I期试验数据潜在作用的同时，督促在I期试验之前尽量获得效果良好的产品和相对完备的质量参数。

安慰剂对照试验的修订

在2018年发布的指南草案中，FDA在关于早期研究的讨论章节里指出，一项临床研究应该包括对两种或两种以上剂量水平的评估，以帮助确定一种或多种潜在的治疗剂量。同时，在理想情况下，每个剂量组中都应该设置安慰剂对照。 草案一经发布，其中对随机试验的强调和对安慰剂对照的建议就引发了业界的高声反对和热烈讨论。

生物技术创新组织（BIO）在对草案的评论中指出，“虽然在大多数情况下，随机、平行对照试验是研究设计的首选。但是，由于罕见病患者的招募十分困难，适时的使用替代临床试验设计十分必要”。同时，BIO要求取消在每个剂量组中设置安慰剂对照组的建议，“因为它与指南中的其它建议相矛盾，在FDA给出的替代试验设计可行性的建议中，可能不包括安慰剂对照。”

辉瑞表示，“在每个剂量组中设置安慰剂对照的建议与指南其它部分关于灵活设置对照的建议和设置适当对照的讨论是不一致的。因此，建议删除安慰剂对照组的有关要求，或通过添加条件语句，如:‘理想情况下，当本指南中给出的其它适当对照组的建议无法实现时，应在每个剂量组中添加安慰剂对照。’”

美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）也发表评论强烈呼吁FDA考虑“当可行时，设置安慰剂对照的剂量确定试验”的建议。

然而，FDA依然拒绝在定稿指南中删除有关安慰剂对照的陈述，但的确增加了一些条件语句以示妥协。 定稿指南原文指出，“Placebo controls, when feasible, are recommended to facilitate the interpretability of both safety and efficacy results. If a study has multiple dose-level cohorts, consider randomizing some subjects in each cohort to receive placebo.”。（当可行时，建议设置安慰剂对照以进一步强化安全性和有效性试验结果的可解释程度。如果一项研究中包含多个剂量组，应考虑在每一个剂量组中随机分配一部分受试者加入安慰剂对照组）

与草案一样，FDA在定稿指南中承认由于罕见病患者群体较少，在研究中设置安慰剂对照试验具有诸多制约。因此，提出可使用历史对照方法和替代研究设计方法来突破这一限制。然而，最终指南仍然重申了随机、对照试验的优先性，提出研究者应在适当的情况下加入安慰剂组。

除此之外，在定稿指南关于试验设计的讨论中，FDA提及了受试者的合并用药问题。指南指出，“在某些情况下，如果受试者之前一直服用的药物不会对试验产生干扰，尤其停药会造成很大的风险，受试者可能会在加入试验后继续服用之前的药物。在这种情况下，合并用药的剂量应该在一个特定的时间段内(例如，从试验开始直到主要终点的测量)保持稳定，这个问题应该在临床方案中得到论证。”

生物标志物验证方面的修订

FDA在2018年指南草案中提出，在研发早期就应着手充分利用已发表的疾病(或相关疾病)调查中的所有可用信息来识别和验证生物标志物。但是，这一建议在利益相关者看来却并非合理。

辉瑞提出，“对于大多数罕见病来说，生物标志物的验证几乎是不可能完成的。我们认为应该删除验证的有关建议，或者通过增加额外的说明，进一步阐释清楚生物标志物的验证与‘很有可能预测临床疗效’之间的相关性，以用于加速批准。”

主攻严重遗传缺陷和癌症开创性基因治疗药物的Bluebird bio公司表示，“在罕见病的早期研究中进行生物标志物验证可能具有很大挑战。我们建议FDA就如何验证罕见和超罕见疾病的生物标志物提供额外的指导。”

在综合考量后，FDA在定稿指南中将生物标志物开发的建议从剂量选择一节移到了研究设计一节，并删除了关于在研发早期对于生物标志物进行验证的建议,将这方面的陈述替换为“应尽可能积极利用所有的科学关联信息，从已发布的疾病(或相关疾病)调查中努力识别生物标志物。”由于生物标记物和临床终点与疾病的基本病理生理学密切相关,在最终指南中，FDA还提出“生物标志物的变化可以用在药物的剂量选择试验设计中，甚至可以作为一个验证药物活性的早期标志。”

加速审批方面的建议

最终指南中，FDA也对支持使用替代终点加速审批所需的依据进行了解释。指南中提到，“申办人应该提供可靠的数据来支持一个结论，即提出的终点很大程度上可以对临床效果作出合理预测。也就是说，这些数据至少应该显示出替代终点的变化与临床疗效之间的相关性。”

I期试验之前应完成CMC研究

2018年指南草案中，有关CMC（化学、制造和控制）的建议为“应描述产品关键质量属性（CQAs），在早期临床试验过程中应完善关键工艺参数(CPPs)。”对此，业界也多表示反对。BIO提出，“在早期临床研究阶段对生产CPPs进行定性是不合适的，因为生产过程中可能会发生其他变化。随着制造工艺的发展和成熟，对制造工艺方案的建议应视情况而定。”

辉瑞表示，“尽管早期的CMC工作将有助于加速开发。但是在整个开发过程中，仍然需要足够的灵活性来为制造过程的改进提供空间。例如，为临床试验制造产品的相关经验在CQAs中是至关重要的，因此最终可用于临床的CQAs都是在不断的调整中确定的。”

尽管业界强烈不满，FDA还是加强了对产品CQAs和CPPs尽早定性的建议，特别是在临床试验开始前应该进行的产品质量控制方面。对此，FDA的解释是“应积极地通过采取创新策略从其它类似产品的先验信息中尽可能获取CQAs数据，例如从非临床试验或从多个小批生产与单个大批生产的对比中获取产品特性数据，在生产过程中评估CPPs。”

指南原文如下，“Sponsors should characterize a gene therapy’s critical quality attributes for product concentration, potency, identity and purity, and implement manufacturing critical process parameters, before initiating clinical studies.”（在临床研究开始之前，申办人应详细描述有关基因治疗产品浓度、效价、鉴别和纯度的关键质量属性以及投入生产的关键工艺参数。）

另外，指南还提到，应进行效价测定，以评估功能活性、一致性和稳定性。当需要对制造过程进行变更时，可能需要进行可比性评估并提供前后对比的有关数据。原文指出，“为了更好地了解产品性能，我们强烈建议在开始临床研究之前，对多种产品特性进行评估。这些表征研究可能被反过来用作建立效价测定，这对成功的产品研发至关重要。因此，我们建议，在开展为上市批准提供实质性证据的有效性研究之前，要对测量相关生物活性的效价测定的适用性（例如准确性、精密度、敏感度和特异性）进行确认并验证。”

作者：识林-柠
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