首页 > 资讯 > FDA 调整关于基因疗法相同性的指南，问题仍然存在

出自识林

2021-10-01

应利益相关者的要求，美国 FDA 更明确地说明了何时将基因治疗产品视为相同的基因治疗产品，以确定孤儿药认定或孤儿药专营权。但其定稿指南仍留下了未解决的问题，即，产品之间可能形成的“细微差异”。

FDA 于 9 月 29 日发布了《根据孤儿药法规解释基因治疗产品的相同性》指南。这份六页的文件与 2020 年 1 月发布的同名指南非常相似。【FDA 一天内发布七份基因疗法指南 2020/01/31】

指南指出，FDA 在确定两个基因治疗产品“相同性”时，假设它们用于相同的用途或适应症，将考虑产品的主要分子结构特征。FDA 表示，通常打算将基因治疗产品中使用的转基因和载体等关键特征视为主要的分子结构特征。与指南草案一样，定稿指南表示，如果两个基因治疗产品表达不同的转基因，FDA 通常会将它们视为不同的药物。FDA 表示，如果产品具有或使用不同的载体，也会将它们视为不同的药物。

FDA 提供了关于使用不同载体的例子，表示通常倾向于认为来自同一病毒组的载体（例如，腺相关病毒 2 (AAV2) 与腺相关病毒 5 (AAV5)，或伽马逆转录病毒与慢病毒）是不同的。但定稿指南增加了语言，指出“当载体之间的差异影响诸如特异性、免疫反应逃逸或潜在的插入突变等因素时，它们会被认为是不同的。”

这一澄清似乎解决了 Regeneron 公司在其对指南草案的评论中提出的担忧。Regeneron 要求 FDA 将来自同一病毒类别但不同血清型的两种载体定义为足以将基因治疗产品分类为不同产品的特征。Regeneron 表示，“腺相关病毒 (AAV) 的不同血清型可能在组织特异性、转基因表达和免疫原性方面表现出差异；能显着影响产品安全性和有效性的重要特性。因此，我们建议将来自不同同种型的基因治疗产品归为不同的产品。根据具体情况做出决定的方法将导致不确定性、辩论和潜在争议，这将阻碍某些类型基因治疗产品的创新。”辉瑞也建议将同意类别的两种血清型视为不同。

FDA 没有解决来自不同血清型的载体，但指出不同载体对特异性和免疫反应逃逸的影响。定稿指南增加了一个额外的例子，表示 FDA 打算根据具体情况确定来自同一病毒组的载体变体是否相同或不同。

微小差异与附加特征

FDA 解释指出，如果转基因和/或载体仅存在微小差异，则通常不预期这些主要的分子结构特征有所不同。Regeneron 要求 FDA 明确定义“微小差异”，BioMarin 要求 FDA 提供具体的例子。定稿指南添加了一个小差异的括号示例：多态性。

指南指出，如果两个基因治疗产品表达相同的转基因并具有或使用相同的载体，那么确定它们是否为同一种药物还可能取决于“最终产品的其它有助于治疗效果的特征。”多个评论要求 FDA 对此进行说明。

BioMarin 表示，鉴于基因治疗产品的复杂性，FDA 的方法是合理的政策，但“不应允许不会以实质性方式对治疗效果做出贡献的对产品设计的微小调整或更改，破坏先前批准的‘相同’药物用于‘相同用途’或适应症的专营权。”BioMarin 建议 FDA 接受不同类型的数据和数据来源以指导其决策，并表示如果 FDA 能够提供数据类型的示例（例如发现数据或非临床数据），这将有助于 FDA 确定附加功能是否有助于治疗效果。

FDA 在定稿指南中添加了三个带括号的示例。 指南指出，“这些额外的特征可能包括调控元件（例如，启动子、增强子或剪接元件），或者对于离体转基因细胞，可能包括被转导的细胞类型。”

利益相关者表示需要额外指南

利益相关者表示支持 FDA 解释基因治疗产品相同性的方法，但寻求比定稿指南中提供的更多细节，并指出未来需要更多信息。生物技术创新组织（BIO）表示，可能还没有足够的信息来了解基因疗法可能存在差异的所有可能情况。“此外，目前一些可能最终导致临床安全性和有效性差异显著不同的因素无法或尚未得到测量。”BIO 建议 FDA 召开公开会议并发布讨论指南，以从利益相关者那里收集有关基因治疗产品的更多信息。

作者：识林-苜蓿
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