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FDA 连续制造质量考量指南草案引发制药商担忧
出自识林
2019-06-14
针对FDA公布的《连续制造质量考量 》指南草案的评议显示，品牌药制造商关注指南所涉范围是否包含原料药 ，以及术语定义方面的问题，而仿制药制造商则对连续制造 有可能导致制药成本高企和缺乏效益，对连续制造有可能阻碍仿制药新入局者表示担忧。有制药商与行业组织提出FDA的指南将如何与即将颁布的ICH Q13连续制造指导原则 相关联的问题，表示希望ICH指南取代FDA自己的指南，确保协调连续制造的标准。
美国FDA于今年2月公布的《行业指南：连续制造的质量考量》草案引起品牌药和仿制药制造商的不同关注：品牌药商希望更多了解文件的涵盖范围；而仿制药商却对连续制造有可能导致成本增加、阻碍仿制药行业新入局者表示担忧。
品牌药商所关注的范围的问题主要围绕指南文件是否涵盖原料药而不仅是制剂。品牌药商还寻求修订关键术语，例如驻留时间分布（retention time distribution，RTD）与不合规产品（non-conforming product）。仿制药行业对指南内容的质疑较少，更多质疑是针对那些不具备连续制造药品良好条件的公司开展连续制造的成本的质疑。
今年2月发布的这份指南草案，反映了FDA对药品审评与研究中心（CDER）监管的小分子固体口服药品连续制造质量考量的最新看法。【FDA 发布连续制造指南草案力图消除企业顾虑 2019/02/28】 截止5月28日评议期结束，共有来自于制药商、行业组织和个人的21个回应者提供反馈意见。FDA于6月11日宣布重新开启关于该指南草案的评议期，新开启的评议期将于8月12日截止。虽然FDA重新开启评议期并不罕见，但很明显行业对连续制造问题有很多话要说，需要更多时间来表达。目前所提交的21条反馈意见中，仅有两条来自仿制药方面，一条来自仿制药商，还一条来自仿制药行业组织，这本身就可以说明问题。
多年来，FDA一直在积极鼓励制药行业采用连续制造提高产品质量，减少产品缺陷 ，降低药品短缺 。FDA发布指南草案，鼓励制药公司采用连续制造技术，对在质量审评中将如何评估这些技术提供了更多确定性。但连续制造真正落地一直很缓慢。目前只有强生、Vertex、礼来、辉瑞四家公司采用连续制造方法生产五种获批药品，分别用于囊性纤维化、HIV-1感染、乳腺癌和白血病治疗。
范围不够清晰
三个回应者对指南的范围以及是否包含除小分子固体口服药物产品之外的原料药感到困惑。
FDA表示，“本指南提供了有关FDA目前就由CDER监管的小分子、固体口服药品连续制造的质量考虑因素的信息。”但FDA同时表示，指南（草案）“支持原料药和所有成品制剂连续制造的开发和实施，包括新药申请（NDA） 、简化新药申请（ANDA） 、药物主文件（DMF） 、生物制品许可申请（BLA） 和不经过上述申请的非处方药品（OTC） 产品。”
礼来公司表示，指南引言明确表明该指南是针对小分子固体口服药品的。相关段落的最后几句，可能会对该指南是否适用于原料药引起混淆。建议删除提及原料药的内容。
行业组织原料药委员会（The Active Pharmaceutical Ingredients Committee，APIC）表示，该指南只提及小分子。没有提到大分子或其它分子究竟如何处理？
GSK公司表示，尽管该指南支持以BLA形式提交的产品的连续制造，但并没有就BLA生物制品的连续制造提出建议。
GSK、原料药委员会（APIC）与美洲国际药用辅料委员会（IPEC-Americas）提出，FDA的指南将如何与即将颁布的ICH Q13连续制造指导原则相关联。GSK和APIC都表示希望ICH指南取代FDA自己的指南，确保协调连续制造的标准。
需要对物料分流做出澄清
一些制药商希望修改针对不合规物料的用语，并反映在制造过程中不会总是出现的不合规物料。
指南（草案）声明，“连续制造过程将保持受控状态并生产出具有预期质量的产品。然而，制造过程将包括生产出不合规物料的阶段，例如在启动、关闭或临时工艺扰动期间。”
拜耳公司建议修改这部分用语，说明制造过程“可能”包括生产出不合规物料的阶段。礼来公司也建议修改。拜耳公司表示，FDA应该考虑设计一种不包括不合规物料生产期间的生产工艺的可能性，可能的情况下应包括微流控阵列。礼来公司认同上述观点，并表示“不合规物料应该分流。但是，根据工艺设计和控制，在启动、关闭或工艺扰动期间，不一定会产生不合规物料。”礼来建议将指南更改为“制造过程可能包括生产不合规物料的阶段，例如在启动、停机或临时过程扰动期间”。
将GMP与监管控制混淆
GSK公司表示，在GMP与监管控制含义不同时，指南草案却将这两个术语互换混用。“在整份文件中，GMP和监管话题混在一起，因此，指南缺乏申请提交与GMP控制的明确预期。这可能会导致更多的僵化，并可能被解读为监管领域从检查活动中抽取更多内容。”
GSK公司还认为，指南还应接受人工智能的概念；但指南草案“更多的是通过一个以人为中心的工艺过程的视角来编写的。”该公司表示，“通过人工智能（AI）制定或增强决策，加上与更广泛的制造工厂相关的高度自动化（例如，进料活动、清洁、变更 控制），将可能实现降低成本、保障供应和高品质的目标。尽管本指南所考虑的范围有些为时尚早，但希望FDA牢记，与连续制造相关的抱负，可能只有在这种增强自动化已经发生后才能真正实现。”
需要更明确驻留时间分布
阿斯利康公司表示，原料药的驻留时间分布（RTD）需要更加清晰。该指南将RTD定义为描述质量或流体元在工艺过程中保留的时间量的概率分布。阿斯利康公司表示，虽然RTD的知识“对于适当的工艺过程控制很重要，但在很多原料药的具体运用中，下游工艺过程，例如，反应后处理和分离能够充分去除任何不合规物料（就像杂质一样），因此，可能并不总是需要进行物料分流，在这些情况下应考虑整体受控策略。”
仿制药行业表示担忧
仿制药制造商在给出的意见建议中更少关注细节，而更多地关注FDA对连续制造的经济效益的论据的基础。
仿制药行业组织普享药品协会（Association for Accessible Medicines, AAM）表示，“FDA认为，在解决包括短缺和药品质量问题在内的几个问题方面，连续制造可以发挥作用。尽管在某些情况下可能证明这一点，但制造技术的变化和随后的监管变化，会影响仿制药市场的进入和退出条件。尤其是，如果不分阶段处理这些变化，这些变化可能会加剧而不是减轻对处方药可用性和价格的担忧。”
AAM进一步警告，“连续制造的开发和实施，对于大批量、高利润的产品来说可能是经济的，公司可以对这些产品有一定的市场份额保证。由于是通过连续制造而不是通过批量制造生产的，如果仿制药行业进入者仿制和制造药品的成本较高，那么仿制药的竞争可能会减少，可能导致仿制药生产商的数量减少，甚至可能为零。仿制药生产基础被削弱，使得仿制药不太可能成为市场上药品短缺和价格上涨的解决方案。这些是政策制定者和行业思想领袖需要考虑的重要问题。”
仿制药制造商Apotex公司表示，“当行业制造大批量和高价值的药物和/或药品，连续制造是有意义的。在制药领域受到品牌药公司和多家仿制药公司主导，供应顺畅的情况下，从质量和技术角度来看，拥抱和投资新兴技术似乎没有可行的益处。”Apotex公司认为，拟定的指南可能会增加产品开发、制造和行业整体成本的负担，包括设施改造和雇用专业人士导致的成本增加。
AAM同时向FDA提出监管机构是否区分使用连续制造和分批制造工艺的仿制药申请，现有申请转为连续制造是否需要新开展生物利用度 研究的问题。
试图阻止仿制药？
AAM进一步警告FDA应注意，连续制造可能“成为品牌药制造商阻止仿制药进入的手段”。品牌药商可以把杂质或其它产品特性的质量标准提高到采用批工艺无法实现的水平，即便那些更为严格的质量标准并没有临床相关性，也能够籍此阻止采用批制造方法的仿制药品获批。
2017年11月，AAM在回应2017年7月征集平衡创新与药物获得的Hatch-Waxman听证会时，发表了类似的声明，非专利药公司可能无法使用常规的批制造方法生产出与之匹敌的药品，因此AAM当时敦促FDA对品牌药公司采用连续制造技术生产高质量药物“保持警惕”。
连续制造可能抬高制药成本
Apotex公司表示了对实施连续制造有可能会造成成本高企的担忧。包括密集的知识管理活动与实施不同组合的物料属性研究的成本，以及针对连续操作的新的工艺动力学与效用稳健性研究所致的成本。其它成本包括设备投入、全面修改变更管理流程，以及连续制造产能建设投入。
作者：识林-Kapok® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 Quality Considerations for Continuous Manufacturing; Draft Guidance for Industry; Availability. Federal Register. Quality Considerations for Continuous Manufacturing; Draft Guidance for Industry; Availability; Reopening of Comment Period. Federal Register. FDA-2019-D-0298. Regulations.gov Continuous Manufacturing: Industry Calls for Changes to FDA's Draft Guidance. RAPS. FDA Continuous Manufacturing Guidance Raises Concerns About Scope And Cost. Pink Sheet. More Time Needed for Comments on Continuous Manufacturing Draft Guidance. Lachman Consultants.
岗位必读建议 研发（R&D） ：应深入理解连续制造过程的动态特性和控制策略，以优化产品和流程设计。质量管理（QA） ：必须掌握连续制造的质量考量，包括批定义、过程监控和控制策略，以确保符合CGMP要求。生产（Production） ：需熟悉连续制造的操作模式，包括设备运行、过程监控和实时放行测试（RTRT）。注册（Regulatory Affairs） ：应了解FDA对连续制造的当前思考，以便在新药申请（NDAs）和简化新药申请（ANDAs）中正确呈现信息。文件适用范围 本文适用于小分子、固体口服药物的连续制造，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，针对药品类型包括化学药品，不包括生物制品或疫苗。适用于创新药和仿制药的注册分类，包括原料药。主要针对Biotech、大型药企和跨国药企，可能也适用于CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结 连续制造关键概念 过程动态 ：强调了对连续制造过程中动态系统的理解，包括关键过程参数和质量属性的控制。控制策略 输入材料控制 ：建议对输入材料属性进行额外的特征描述和控制，以减少过程变异性。过程监控和控制 ：推荐使用PAT工具进行实时过程监控，以提高对过程扰动的检测能力。物料分流 ：在非符合材料产生期间，应根据过程动态和扰动传播来确定分流材料的数量。实时放行测试（RTRT） ：鼓励采用RTRT以支持更准确的材料分流和批放行。过程验证 阶段1 – 过程设计 ：包括设计过程和建立控制策略，为后续验证过程稳健性提供基础。阶段2 – 过程确认 ：通过完成过程开发和集成设备自动化确认，展示制造过程的稳健性。阶段3 – 持续过程确认 ：通过收集和分析产品和过程数据，持续保证商业生产过程中过程的控制状态。其他药品质量体系考量 PQS监督 ：强调了在现有制造设施中实施连续制造时，对PQS及其相关元素的评估和可能的修改。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
