首页 > 资讯 > FDA 2019 财年警告信趋势分析：美国境内警告信大增，发布时间间隔缩短

出自识林

2020-03-17

美国 FDA 2019 财年发布的警告信在主题的多样性、重点以及执法行动趋势方面都值得好好分析。本文提供了 2019 财年发布的药品警告信的综合摘要，包括对 2013 财年以来的警告信趋势评估。文中 2019 财年的数据基于 FDA 于 2020 年 1 月 20 日之前公布的药品 GMP 警告信。

本文所叙内容、表格和数据涉及以下四个主要方面在 2013 财年至 2019 财年的趋势：

1. 警告信所涉生产类型（API、制剂、API 和制剂、配药房/外包设施）以及与场地相关的国家/地区。

2. 检查和发出警告信之间的时间间隔，包括有配药房、美国和非美国场地提供的数据。

3. 警告信的特定对象，包括非处方药（OTC）和顺势治疗产品，制剂生产商，API 生产商和人细胞治疗产品（HCT/P）生产商。

4. 值得注意的主题，包括但不限于涉及数据完整性（或称数据可靠性）问题，血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），API 再包装商，以及以不符合《药品供应链安全法案》（DSCSA）要求的首封警告信。

先上结论，从 2019 财年的警告信数据可以得出五个主要结论：

1. 在过去八年中首次，发给美国公司的警告信远远超过发给美国境外公司的警告信（表1和图1）。

2. 继 2016 财年达到最高水平后，自 2017 财年开始，向配药房发出的警告信逐渐减少（表1和图1）。

3. 包含数据完整性问题的警告信在 2016 财年达到顶峰后从 2017 财年开始持续减少（图4和图5）。

4. 检查和警告信发布之间的间隔时间持续缩短，但发给配药房的警告信除外，这类检查和警告信的间隔在 2019 财年有所增加（表3和图6）。

5. 2019 财年警告信中包含了一部分明显不同的市场领域和主题，包括但不限于未遵循 DSCSA、再包装商在分析报告单（CoA）上未提供完整信息，导致 ARB 原料药和制剂亚硝胺污染的 GMP 缺陷，在 OTC 市场领域发出的警告信，以及像人类细胞治疗产品生产商发出的警告信（这方面的内容将单独撰文介绍）。

总体警告信数据

表1和图1显示，从 2015 财年到 2016 财年药品 GMP 警告信增加了一倍以上，并且在 2019 财年继续增加。过去三个财年中持续保持增长，但增长趋于平缓。表1还显示，尽管 FDA 继续关注配药房，但在过去三年中发给这些场地的警告信数量已大大减少。2019 财年发给这些场地的警告信数量月为 2016 财年最高时期警告信数量的 34%。这种下降或许并不是因为这些场地已经变得更加 GMP 合规。造成这种下降的原因可能有两个：1）许多公司在 FDA 检查后决定停止配制无菌注射剂；2）过去两年中 FDA 的关注重点转向 OTC 公司。 （注：除表1、图1和表3外，所有其它图表并不包括来自配药房/外包设施的数据。）

图 2 显示，2019 财年发给 API 场地的警告信大约是 2018 财年发出的警告信的一半，比 2016 财年和 2017 财年的峰值略有下降。然而 2019 财年发给制剂场地的警告信数量再次大幅增加，达到总数 96 封，占所有 GMP 警告信（发给配药房的警告信除外）的 86%。

表1：2013 财年到 2019 财年发布的警告信

*2013 财年，一个再包装商既未被计入 API 场地也未被计入制剂场地
**2014 财年，有关组合产品的一封警告信被认为属于药品类别
***2018 财年，两封发给合同实验室的警告信既未被计入 API 场地也未被计入制剂场地
****2019 财年，一封警告信发给药品分销商，两封发给 API 再包装商，一封发给制剂再包装商，两份发给合同实验室组织，这些都未被计入 API 或制剂场地类别

图1：2013 财年到 2019 财年发布的警告信

图2：按生产场地分类的药品 GMP 警告信

表2列出了 2013 财年至 2019 财年间针对美国境外场地所处国家/地区的警告信数量。与 2017 财年和 2018 财年相比，针对印度场地的警告信数量略有增加。然而，2019 财年针对中国场地的警告信与 2018 财年相比大幅减少，与 2016 财年和 2017 财年的水平更加一致。2018 财年收到警告信的场地主要位于美国境外的 10 个国家/地区，2019 财年这一数字下降至 9 个。

表2：美国境外收到警告信的场地所在国家/地区

图3显示了 2019 财年发布的所有药品警告信的地理分布情况。2019 财年之所以引人注目是因为这是向美国公司发出的警告信超出了向美国境外地区发出警告信的第一年。这些数据表明，2019 财年中，有超过一半的警告信是发给美国公司的。中国和印度仍然继续是美国境外收到大量警告信的国家。警告信地理分布的这种变化不禁让人产生疑问，即，2019 财年美国境外检查的数量是否有所减少，而美国境内检查数量相应增加。FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 博士于 2019 年 12 月在国会作证时提供了数据，表明事实并非如此。FDA 在 2019 财年在美国开展了 698 次检查，在美国境外开展了 966 次检查。Woodcock 证词指出，“FDA 对境外药品生产设施的检查在 2006 年之后急剧增加，自 2015 年以来已经超过了对国内药品设施的检查。”因此，结论是在美国开展的检查较少，但警告信数量明显更高。

图3：按公司地理位置划分的 2019 财年警告信

数据完整性

图4显示，包含数据完整性问题的警告信占所有警告信的百分比在 2016 财年达到近 80% 之后持续下降。发送给美国境外场地的包含数据完整性问题的警告信也在持续减少。但是，美国境内包含数据完整性问题的警告信却略有增加，也可能是由于发给美国境内场地的警告信总数有所增加的缘故。另外，发给 OTC/顺势疗法制造商的警告信中有 38%（20封）包含数据完整性问题。2019 财年，美国境内、境外以及总体上包含数据完整性问题的警告信比例非常相似，略低于 50%。

图5显示了包含数据完整性缺陷的警告信的地理分布情况。2019 财年，美国以 32 封高居榜首，印度 9 封，中国 6 封，其他国家和地区共 5 封警告信。

尽管今年发出的给印度和中国的包含数据完整性问题的警告信绝对数量似乎很低，但从百分比上来评价是有帮助的。以下数据来自对表2和图5中的数据计算。

• 发给印度的警告信中，56% 包含数据完整性问题
• 发给中国的警告信中 40% 包含数据完整性问题
• 发给美国的警告信中 47% 包含数据完整性问题

自从 15 年前首次发现数据完整性方面的问题以来，这方面所引发的缺陷并没有太大改变。公司继续未能对计算机系统施加足够的控制权，未能审查所有分析性原始数据，未能审查审计追踪，并且同一事件的电子数据和纸质数据之间存在明显的分歧，包括批记录和人机界面（HMI），丢弃电子和纸质 GMP 数据，并且在无充分理由的情况下终止电子分析检测。

图4：含数据完整性问题的警告信

图5：对含数据完整性问题的警告信按地理位置分类

检查和警告信之间的间隔

表3和图6显示了 FDA 检查与发出警告信之间的时间间隔。FDA 的既定目标是将间隔时间大幅缩短至六个月。配药房的警告信发布时间间隔仍然存在问题，2019 财年增加至 15.5 个月。美国境内场地的警告信发布间隔从 2016 财年 10.9 个月的最高值持续缩短至 2019 财年的 7.2 个月。美国境外场地，时间间隔也从 2015 财年的 10.4 个月缩短至 2019 财年的 6.6 个月。将所有警告信放一起看，时间间隔从 2016 财年 11.9 个月的最高值缩短至 2019 财年的 8.2 个月，与 2018 财年持平。

表3：检查和发布警告信之间间隔的月数

图6：检查和发布警告信之间间隔的月数

整理：识林-椒
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