首页 > 资讯 > MHRA 总结根源调查的常见问题并给出范例

出自识林

2020-09-15

自 2010 年以来，调查以及使调查有效的相关活动的有力程度一直是缺陷数据方面一个持续的挑战领域。2018 年最新发布的数据集显示，在此期间提出的缺陷中大约 10% 可直接归因于糟糕的调查，同时调查不力还可能是其它缺陷的根本原因。

还值得注意的是，检查员将一些与调查相关的缺陷分类为“严重”。如果企业活动没有按计划进行或系统无法按预期工作，则无法保持受控状态，并且生产出质量、疗效或安全性不佳的产品的风险也会增加。如果此类产品进入市场则可能对公众健康产生重大影响。

检查中发现的问题

系统问题

GMP 一个强有力的原则是在受控状态下运行。PQS 是帮助企业实现受控状态的基石。在检查过程中，MHRA 将寻找证据证明调查以及纠正和预防措施（CAPA）系统处于受控状态。如果不是，则会有表征，包括：

• 事件发生后很长一段时间才进行调查，或者花费了不合理的时间来完成调查；
• 将根源分析作为 CAPA 提出，从而过早关闭偏差；
• 大部分 CAPA 已过期或被延期；
• 人为差错作为常见的根本原因被列出。

鉴于需要不断改进和执行适当的根源分析，定期重复出现的问题是系统无效的一个指标。

调查问题

业界专业人员具有丰富的经验和知识，但是这有时可能意味着可能会基于先前的经验得出理论上的根本原因，尤其是在调查人员没有被给予自由地对所有相关过程和系统施加相关挑战的权力的情况下。这可能导致基于假设而不是基于证据的调查而得出结论。

普遍表现是，企业认为长期规程和方法可以完美地起效且不需改进，事件相关的错误归因于个人未能正确遵循指令。当相同或相关的问题在不同的人身上多次发生时，就清楚地表明，这不太可能是真正的根本原因。

只有在排除所有其它与系统和过程相关的变量时，才应将人为差错作为根本原因。可能的情况是，如果人为差错是潜在根本原因，那么真正的根本原因可能是培训系统中的缺陷，规程过于复杂或难以遵循，或者是其它因素，例如不适当的多任务处理和分散注意力。在这种情况下，“提醒/重新培训操作员”不太可能成为有效的 CAPA。

从一开始就使用风险评估来证明采取或不采取某些行动的理由通常是有缺陷的。这是因为存在一种自然趋势，即，评估往往仅包括支持调查者已着手得出结论的信息和论据。这意味着评估不是对风险水平的真实反映。

在出现问题的地方正确使用风险评估至关重要，必须准确了解问题对质量和疗效的影响以及对患者整体安全的影响。应将所有可用的证据一起使用，以准确地确定所有潜在失败模式、事件发生可能性、可检测性或其它因素，这些因素综合起来有助于做出适当的决策。

好的调查什么样

有效的调查

调查应从一开始就展开，以查明真正的根本原因并确定适当的 CAPA。这不仅是保护患者安全的机制，而且是提高组织运行效率的一种方式。

调查人员应考虑超出事件最初的可能根本原因，并确认或排除其它可能的潜在根本原因。这应包括与参与该事件的相关同事交谈以及查访相关领域。回顾以前的事件对于确定是否是该领域、具体设备或工艺中重复出现的问题很重要。

风险评估

应适当考虑对产品批次、活动和先前活动的风险评估。ICH Q9 中提供了有关风险评估方法的指南。评估应足够详细，以涵盖所有合理风险，以证据为依据，并推动有关批处理和/或召回决策，而不是在支持已做出的决策的基础上组建案例。

有些问题在表面上看起来并不重要，只有评估之后才能知道更大的风险。应考虑问题的严重程度和对其它批次的影响，有可能问题已经存在了一段时间但未被发现。

考虑患者安全

在患者背景下的质量、安全性和有效性风险应作为所有调查的重点。应清楚地考虑这些方面，并将其包括在相关文件中。必须可能未检测到失败的其它情况，以及风险概况可能是什么。

根源分析

有许多众所周知的方法可以进行根本原因分析，但是在检查中发现企业并不总是能够使用这些方法。这些方法包括：鱼骨图，5个为什么，进行更广泛的思考并考虑 PQS 趋势数据和任何潜在联系。

例如，生产设备的密封故障是漏油和设备卡死的直接原因，但根本原因可能是：

• 在计划的维护期间安装了错误的密封件；
• 供应商更改规格；
• 密封件已磨损，表明维护计划无效，这可能是由于设备利用率增加所致。

目标 CAPA

有效地根源分析将有助于确定适当和相关的 CAPA。这些 CAPA 应该：

• 被明确定义；
• 直接解决根本原因；
• 具有现实的和基于风险的目标日期；
• 处于监测中以得出最终结果。

过于乐观的目标日期可能会以其它方式影响 PQS，并且企业应考虑采用强制分配的完成时间，尤其是在应紧急实施 CAPA 或确定在下一批次生产之前实施 CAPA 的情况下。

管理完善的系统

支持调查活动和结果输出的系统应进行趋势监测，以获得有意义的信息，这些信息可用于推动日常改进并确保满足已批准的时间表。这包括在管理评审期间进行调查，并在需要时升级，以确保系统保持受控状态，并在出现问题时有效保护患者。

编译：识林-椒
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