首页 > 资讯 > 【周末杂谈】因质量问题导致美国流感疫苗五成市场短缺的历史事件

出自识林

2020-02-09

有一种说法：药品短缺就是严重的药品质量问题。依此，2004-2005年流感季节，美国发生的流感疫苗50%市场短缺（约5千万支疫苗），是药业历史上最严重的质量事件之一了。这5千万支疫苗原计划是由美国制药公司Chiron在英国利物浦的疫苗工厂提供的。但由于GMP违规，该厂被责令停产并销毁所有已生产的流感疫苗。有意思的是，做出这个决定的并不是美国FDA，而是英国的药监机构MHRA（Medicines & Healthcare products Regulatory Agency）。

当前，抗击新冠病毒疫情是全球的关注。总部位于挪威奥赛罗的创新应对流行病联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations）支持多家公司研发nCoV-2019疫苗，争取在4个月内启动临床试验。就算临床试验通过，大规模地生产有质量保证的疫苗也非易事，需要对产品、工艺和无菌保障有良好的科学认知。16年前发生在英国和美国的因质量问题而导致的大规模流感疫苗短缺事件，也许可以给我们一些启示。事件发生的简要回顾如下。

• 2003年，FDA在GMP检查时发现，流感疫苗（Fluvirin）生物负载严重超标，细菌污染严重。这些都是4年前FDA检查时就已发现的问题。工厂并没有做根源调查，也没有对不良反应报告做调查，其中一个批次有了41份不良反应报告。检查结束时，检查员建议对工厂的检查分类为OAI（Official Action Indicated，官方制裁措施）。但后来FDA决定降级为VAI（Voluntary Action Indicated），不知是出于疫苗短缺压力还是工厂的承诺做得太好。

• 2004年9月13-14日，MHRA在GMP检查时发现类似的严重合规问题，要求工厂隔离所有已生产疫苗，等候复查和处置。MHRA的介入是因为该厂流感疫苗的很小部分在英国销售。

• 2004年9月28-30日，MHRA复查确认沙雷氏菌广泛存在于无菌车间、原料和制剂中。

• 2004年10月1日（周五），MHRA召开疫苗联席会，听取检查汇报，决定将问题上报。

• 2004年10月4日（周一），MHRA决定暂停工厂疫苗生产的执照。

• 2004年10月5日，FDA与MHRA和Chiron开会。

• 2004年10月10-15日，FDA检查工厂，发现类似问题，认为所有产品都不能进入美国。

• 2004年10月12日，美国联邦法院传票Chiron，索要所有相关数据和资料。

• 2004年10月13日，美国证监会启动对Chiron非正式调查。

• 2006年4月，Chiron被诺华收购。

此事件发生的前前后后，有几点值得注意的、潜在质量问题的预兆：

• 工厂频繁易主：1999年 Medeva卖给Celltech，2000年，Celltech卖给PowerJect，2003年PowerJect卖给Chiron。

• 产能快速扩增：2003年扩产50%，2004年扩产32%，而且都是在一直有质量问题的原厂房。

• 重生产轻质量：2003年Chiron收购工厂时，就被告知要投资1亿美元改进质量体系。但钱都花在盖新厂房了，直到2004年9月事发，都未投资质量改进。

还有一点值得注意的是，该厂生产的流感疫苗几乎全部销往美国，只有很小部分在英国销售。产品主要的注册和销售国的监管机构FDA已经注意到质量问题，但没有采取惩罚行动。据参与MHRA检查和决策的专家讲，在2004年9月和10月初的检查和开会讨论过程中，在技术层面并没有与FDA的沟通交流。在决策讨论中，MHRA主要关注的是对公众健康的影响和维护机构自身的信誉。MHRA清楚的知道暂停工厂的生产执照，意味着不能生产任何疫苗，意味着美国市场2004-2005年流感季节50%的断货，而且世界上没有任何疫苗生产企业可以临时补救。

后经确认发现，该厂生产的流感疫苗10%的批次有沙雷氏菌污染。该菌可能引起肺炎、败血症、脑膜炎等感染，且对多种抗生素耐药。若是5千万支疫苗全部在美国使用，可能有5百万人被影响（但不一定得重病）。相比之下，美国每年因流感死亡的人数在3-6万。 孰重孰轻，如何综合考虑直接和间接影响以及其它因素，从而最终做出最佳监管决定，在这个事件中也许是值得深入研究的，例如：如何定义最佳，如何判断最佳等。

作者：榆木疙瘩
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