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出自识林

2021-09-05

从国会长达13页纸的质询信，看其是如何监督FDA的

鉴于美国FDA在批准治疗阿尔茨海默药Aduhelm前后的所作所为及在行业内外引起的轩然大波，国会众议院负责监督FDA的“能源和商务委员会”和“监督和改革委员会”于9月1日致信FDA代理局长Janet Woodcock，要求FDA对批准Aduhelm的决定做出解释。该信长达13页纸，虽不乏显示国会有所作为的姿态成分，也含实质性内容，尤其是需要FDA回答的15个大问题和35个小问题。

Aduhelm事件的实质是公众对FDA的信任危机。FDA“科学+理性+公平”的信誉，来之不易，既有自身努力的结果，也离不开各界的支持和帮助。例如，国会对FDA历来就是要人给人，要钱给钱，要权给权。FDA的信誉是美国民众健康和医药产业的基石，是全社会的宝贵财富，非为FDA所己有。有损FDA信誉的行为，自然会招致各界的关切。

质询信当天就对全社会公开。为便于公众了解，信中对事件发生的来龙去脉有所交待，对FDA药品批准的准则和流程有所介绍，并广泛引用文献（占40%的篇幅），以显示有根有据。信中肯定了Woodcock局长对事件处理的积极态度，例如向国会做了通报，并要求卫生部独立监察长办公室对事件做调查。

在美国政府体制下，很多部委都设有独立监察长办公室。独立检察长由总统提名、国会通过，向总统负责，不向部委领导负责，理应具有独立性。FDA局长要求卫生部监察长办公室做调查，似乎是正路，但该调查预计要到2023年才出结果。这是什么概念？国会众议院两年换届一次！所以，这封质询信，只给FDA两周的时间来回答所列出的15个大问题和35个小问题。

这些问题都相当具体，更为可怕的是，很多问题都要求FDA给出具体发生的事情，发生的时间，负责的人名，及相关文档资料。这些信息一旦到了国会手里，国会就可以举行向全社会实况转播的听证会，传讯这些人并当场质询，顺藤摸瓜。不给国会索要的信息和资料是违法。听证会上说假话，是重罪。也许有人会说，国会不是专业机构，能问出FDA什么来。是的，国会本身不是专业机构，但可以请任何专家或专业机构为其服务，包括请FDA内部不同意FDA决定的审评人员来作证。

若是FDA的决定，真是依靠法规和指南，真是基于科学和风险甚至包括其它因素的综合考量，就不怕摆到桌面上讲，就不怕公开作证。不然，国会的监督作用就有用武之地了。然后就是看用的好不好了，例如，问题是否能问到点子上了。下面给出质询信中所有问题的中文翻译，请大家自己判断吧。

质询信中的问题部分（15个大问题，35个小问题，问谁标蓝色，问时间标绿色 ，要材料标橙色 ）

1. 专家们似乎没有达成共识，即β淀粉样斑块是证明阿尔茨海默病患者临床获益的可接受替代终点。 FDA 依赖哪些证据来确定使用淀粉样蛋白斑块作为替代终点“合理可能预测阿尔茨海默病的临床益处”？

a. 请具体说明来自Biogen的Aduhelm临床研究的临床试验数据，或 FDA 在确定药品符合加速批准的资格标准时所依赖的其他证据。FDA 如何协调其关于该药物符合加速批准标准的决定与 PCNS（外周和中枢神经系统药物）咨询委员会、FDA 自己的一些专家以及美国一些最大的医疗中心和保险公司的决定，即他们已确定在安全性和安全性方面Aduhelm批准的数据不足？

b. FDA 是否考虑在 2020 年 11 月会议之前或之后向 PCNS 咨询委员会提出加速批准的问题？如果是这样，谁参与了任何讨论，谁最终决定继续进行而不将该问题带回咨询委员会，为什么？

c. 由于决定加速批准Aduhelm，FDA 是否计划更新其 2018 年 2 月的“早期阿尔茨海默病：开发治疗药物工业指南草案”？如果是这样，此类修订的计划时间表是什么？如果不是，请解释原因。

2. 使用什么程序来确定哪些问题将提交给 PCNS 咨询委员会在 2020 年 11 月 6 日的会议上进行讨论？这是 FDA 在所有咨询委员会会议上使用的流程吗？如果Aduhelm的流程与其他咨询委员会会议不同，流程有何不同，为什么？

3. 在 PCNS 咨询委员会一致不赞同批准Aduhelm后，FDA 考虑采取哪些额外措施来进一步评估是否应批准Aduhelm？

a. 谁要求 FDA 的 MPPRC （FDA内部的“医疗政策和计划审查委员会”）根据Biogen 的1 期试验和两项取消的 3 期研究提供的有效性证据就是否批准aducanumab提供意见？

b. 为什么没有将加速批准的选项带回 MPPRC 进行讨论，谁做出了这个决定？

c. 2021 年 4 月 26 日中心主任简报会的参与者是如何选择的？谁确定了讨论的主题？请提供2021年4月26日会议纪要及相关材料。

d. 请提供所有其他示例，说明 FDA 何时使用咨询委员会或 MPPRC 未考虑的批准途径选项用中心主任简报会投票的方式批准药物。

4. 除了对以下问题的回答外，请提供每项批准的清单以及相应的咨询委员会的投票结果。

a. FDA 有多少次违反其咨询委员会的多数票对一种药物发布了标准批准或加速批准？

b. FDA 有多少次在未经其咨询委员会投票建议批准的情况下发布批准？

c. 在咨询委员会仅考虑标准批准后，FDA 发布了多少次加速批准而不是标准批准？

5. 当 FDA 工作人员与咨询委员会存在分歧和/或当相关 FDA 专家评审员之间存在内部分歧时，有哪些流程或相关政策（如果有）用于做出批准决定？

a. Aduhelm的审批过程是否偏离了这个过程或相关政策？如果是这样，请说明每个决定是如何以及由谁做出的。

b. 在内部或与咨询委员会发生分歧后，谁最终决定是否批准该药物？

6. FDA 何时首次在内部讨论Aduhelm加速批准途径的潜在用途，谁参与了任何此类讨论？

a. FDA 何时首次与Biogen讨论加速批准途径，谁参与了任何此类讨论？

b. 请指明在公开文件或以其他方式提供给委员会的材料中未指明的任何参与批准Aduhelm的决定的官员。

7. FDA 何时开始对 FDA 人员与Biogen之间与Aduhelm批准相关的互动进行内部评估？

a. 此内部评估和任何其他内部审查或评估的状态如何？请确定谁领导了这次内部评估，以及任何已了解评估状态或已获得相关或有关结果的个人。

b. FDA是否继续讨论或进行与Aduhelm批准相关的任何其他内部审查或其他评估？

c. 如果根据调查结果实施了任何行动或更改，该怎么办？

d. 请提供与批准Aduhelm 的任何内部审查或评估相关的任何文件，包括通信，包括任何草稿或最终结果、建议或报告。

8. 请提供 FDA 与Biogen任何代表之间的正式和非正式对话和会议的清单，以及自 2018 年 1 月以来与这些对话相关的所有文件，包括通信。

a. 请具体说明哪些对话或会议未被记录、这些对话或会议的参与者、每次会议的目的摘要，以及为什么没有被记录。

9. 任何 FDA 工作人员和百健（Biogen）的任何代表之间关于对已取消临床试验数据进行事后分析的第一次对话或沟通是什么时候发生的？

a. 如果，如所报告的那样，建立了一个“工作组”，它的结构如何，谁参与了该小组，以及它多久会面和/或交流？

b. FDA 咨询、建议或进行此类临床试验的统计事后分析（包括那些在结论前已停止的试验）有多常见？请提供之前发生过这种情况的列表（如果有的话）。

10. 请描述 FDA 和Biogen之间为准备 2020 年 11 月 6 日 PCNS 咨询委员会会议而进行的任何沟通。

a. FDA 有多少次为咨询委员会与药物赞助商的会议共同撰写了一份主要简报？

b. 为什么 FDA 决定在这种情况下共同撰写这样的文件？

c. 请描述起草这份联合简报文件的 FDA 部分的过程，以及 FDA 是否允许Biogen有机会审查和编辑文件的 FDA 部分。

d. FDA 允许药物申办者对 FDA 的内部专家审查材料进行审查和提供反馈是一种常见的做法吗？

11. 请提供 FDA 就批准Aduhelm与任何第三方实体进行沟通的清单，包括此类沟通的范围和目的。

a. 为什么 FDA 批准Aduhelm用于比临床试验中研究的更广泛的治疗适应症？FDA 是否考虑批准反映临床试验人群的适应症？如果考虑到这一点，为什么该机构没有采取这一行动？如果不考虑，请解释原因。

b. 是什么导致 FDA在Aduhelm获得批准后的一个月内修改了Aduhelm 的处方信息？

c. 这次标签更新的内部流程是什么，谁参与了这些讨论，谁最终做出了决定？

d. FDA 是否与Biogen就Aduhelm的标签进行了沟通，包括初始批准标签和 2021 年 7 月 8 日的更新？请说明这些对话发生的时间、谁参与了这些对话，并提供与Aduhelm标签相关的任何文件，包括通信。

12. FDA 对Aduhelm提议的适应症进行了哪些内部讨论？

13. 在公司有 FDA 申请待决期间，是否有任何 FDA 员工参与了与Biogen代表的任何项目或演示？如果是，请列出所有此类协作努力、涉及的个人、协作的性质以及批准协作的人员。

a. 获得批准与赞助商合作开展项目的流程是什么？

b. 在对问题 13 的答复中是否详细说明了在每种情况下都遵循了该流程？

14. FDA 何时首次讨论Aduhelm与Biogen 的上市后4 期试验？如何以及为什么同意上市后试验的 9 年时间表，这是否符合 FDA 自己的指南“严重疾病加速计划 - 药物和生物制剂中规定”，此类试验应尽职调查完成，这意味着验证临床获益的试验是否“及时进行”？

a. 在Aduhelm批准之前，FDA 与Biogen就试验的设计和实施达成了什么协议？如果没有达成这样的协议，谁做出了这个决定，为什么不呢？

b. 为了在 2030 年之前完成上市后第 4 阶段试验，FDA 将要求Biogen哪些基准（如果有）？

c. FDA 有哪些工具来执行这些基准并确保完成上市后第 4 阶段试验？

d. FDA 将提供哪些支持（如果有）以确保上市后第 4 阶段试验参与者注册的便利性和多样性？

15. FDA 将采取哪些步骤向国会、提供者、阿尔茨海默病患者和家属以及更广泛的公众传达上市后第 4 阶段试验的进展？

作者：榆木疙瘩