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【线上讲座回顾：概要梳理】如果 FDA 恢复境外检查
出自识林
【线上讲座回顾：概要梳理】如果 FDA 恢复境外检查
2022-05-20
5月11日，IPEM 联合识林邀请到美国霍金路伟（Hogan Lovells）三位资深专家，就美国 FDA 如果恢复境外 GMP 检查 与国内产业界展开线上交流活动。
三位专家分别是：David Horowitz ，前 FDA 合规办公室主任，GMP 事务的总负责人；Chris Middendorf（马天翼） , 在 FDA 驻华办担任检查官达三年半时间，检查过药明生物、海正、石药等国内企业；陶鑫 ，对中美 GMP 极为熟悉的法律专家，参与483回复，已多次在 IPEM 和识林授课和分享。
如果FDA恢复境外检查会发生什么
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以下是讲座精要回顾。完整课程及课程解读，请识林企业用户登录识林查阅。
COVID-19 大流行期间 FDA 的行动
受 COVID-19 疫情全球大流行，美国 FDA 自2020年3月10日宣布将大多数境外检查推迟（详见识林资讯【WHO 宣布全球大流行，FDA 暂停境外检查和外部会议】 ），现场检查 只局限在生产 FDA 定义为“关键任务”产品的生产商，包括突破性疗法（尤其是针对 COVID 的疗法）、用于治疗重症的药物、短缺药物 等等。无论是由于封锁还是员工患病，许多生产商都受到需求增加和高缺勤率的影响，为保证运营需要做出艰难的决策。同时，FDA 还发布了多项指南，以指导企业。
Chris Middendorf（马天翼） 提到：对于行业来说，幸运的是 FDA 曾在2011年发布了一份行业指南《Guidance for Industry：Planning for the Effects of High Absenteeism to Ensure Availability of Medically Necessary Drug Products》 （行业指南：高旷工率影响的预见以确保医疗必需产品的可获得性）、《Good Manufacturing Practice Considerations for Responding to COVID-19 Infection in Employees in Drug and Biological Products Manufacturing》 （应对药品和生物制品 生产员工 COVID-19 感染的 GMP 考虑）（详见识林资讯【药厂生产员工感染新冠怎么办？FDA 正式给出 GMP 考量指南】 ）等，指导业界如何应对高缺勤或中断运营时，FDA 认为企业应如何保证合规。
由于疫情 FDA 无法现场检查设施 ，所以使用了一些替代方法。其中就包括704(a)(4) ，FDA 请求企业发送记录，然后通过审查记录来代替现场检查。（详见识林资讯【FDA 正在制定交互式远程视频 GMP 评估指南】 ）
FDA 恢复检查的优先项
今年2月，FDA 宣布恢复境内 GMP 检查，并计划对某些符合 COVID 病例要求的国家进行境外检查。至于对哪些国家进行境外检查是由美国疾病控制和预防中心确定的。而可能检查的企业除了前述的“关键任务”的检查，FDA 还将专注于“高优先级”的 GMP 合规跟进检查和批准前检查 ，如企业存在可能影响药物供应的合规问题等，将根据场地选择模型（SSM）进行优先级排序。企业可以根据以下信息估计 FDA 何时会来检查：
企业是否在美国有大量发运？或向美国出口成品 API ？
是否生产高风险产品，如无菌 注射剂 、复合物或固体，或无菌 API？
COVID-19 期间如何评估减少或推迟 GMP 活动，以降低合规风险
新冠疫情的全球流行给各行业都带来了巨大的影响。疫情期间的紧急情况造成时间、管理资源等的影响，给药企的 GMP 活动带来巨大风险。此前 FDA 发布了一份名为《Guidance for Industry：Planning for the Effects of High Absenteeism to Ensure Availability of Medically Necessary Drug Products》 （行业指南：高旷工率影响的预见以确保医疗必需产品的可获得性）的指南，鼓励企业提前考虑问题并在问题发生之前制定计划，以便在出现紧急情况时仍可维持经营的连续性。这是 FDA 如何看待产品风险的一个很好的例子，对业界非常有帮助。
FDA 的所有决策都基于“风险”。基于上述指南，在新冠疫情期间，关注企业如何根据工作量、可用劳动力和可用资源来调整不断变化的需求。如果企业希望减少对产品和最终用户而言风险最低的 GMP 活动，应该有基于风险、科学合理且得到充分支持的理由，并以文件记录。
COVID-19 公共卫生紧急事件后恢复正常生产活动的实施策略
现在我们将时间机器快进到疫情好转，一旦企业恢复到正常运营状态，企业不能突然跳到恢复 GMP 活动。企业应基于风险制定一份恢复活动的书面计划，确定正常药品生产恢复活动的优先次序及恢复所有正常 GMP 活动的预计时间表。企业管理层应在计划中纳入所有涉及的部门，确定活动的优先级并制定实施时间表。
当人员需求得到满足，企业无法控制的问题得到解决时，继续减少 GMP 控制活动是无法接受的。请记住，在危机或新冠疫情期间保持药物供应的情况下采取的以减少 GMP 活动的预防措施，并不是说新冠疫情过后还可以继续这样做。
FDA 恢复检查的情况下，企业的迎检准备
由于 FDA 已经两年多没有进入企业，一旦新冠疫情减轻，FDA 恢复现场检查 后，FDA 将可能从哪些方面开展检查？企业如何应对即将到来的 FDA 现场检查？
FDA 的所有决策都基于“风险”，新冠疫情如何影响企业 GMP 活动？企业是否有应急计划？这是在新冠疫情之前制定的，还是新冠疫情发生之后制定的？由谁制定的？制定者是否包括应急计划所涉活动的业务专家？企业如何利用风险来证明减少或推迟 GMP 活动的合理性？企业是怎么做的？如何记录？如果不能提供文件，基本上 FDA 认为你没做。企业如何根据风险确定恢复 GMP 活动优先级？如何恢复全部的 GMP 活动？企业如何确定是否需要额外的检测、调查和 GMP 活动来弥补减少或推迟的正常 GMP 活动？疫情缓解后是否有具体实施计划逐步恢复，直至完全进入正常生产状态？
如果对于上述问题，企业可能针对部分问题采取了一些行动，但无法提供详实的计划、总结报告等文件，Chris Middendorf（马天翼） 提到，在FDA检查员到来之前，企业仍然可以做一些准备工作：如针对疫情影响下企业所经历的各事项进行回顾性审查。
FDA 恢复检查后的第一次检查现场分析
前面我们提到了当 FDA 恢复检查，企业收到检查通知后应如何开展迎检准备工作。当检查日期到来，已经两年多没有进入企业的 FDA 检查员，会从哪些方面开展检查？会看哪些文件记录？会提什么样的问题呢？Chris Middendorf（马天翼） 以检查员视角，通过具体案例，介绍 FDA 检查员基于风险的疫情后首次检查的前几个小时，可能发生的事情。
【背景信息介绍】 企业生产一种非无菌 固体口服药物。企业上次接受 FDA 检查是在2019年9月结束的。Chris Middendorf（马天翼） 作为 FDA 检查员，本次任务是使用基于风险的检查方法，对该企业开展一次为期5天的 GMP 检查，并额外要求评估新冠疫情期间该企业的运作。
【检查第一天】 紧张的前几个小时……
在相互见面并交换名片之后，Chris Middendorf（马天翼） 正式开始检查：
问题1：新冠疫情是否影响了企业运营？
问题2：是否有风险管理 计划？
问题3：企业的风险缓解措施是否科学合理？是否会影响批次？
问题4：风险缓解活动是否导致了任何偏差 ？是否会影响批次？
问题5：如何处理受影响批次产品？
未来如何：704(a)(4)/远程交互评估（RIE）/ FDA 的飞行检查 试点计划
是不是现场检查结束以后就结束了？企业拿到了483该怎么办？接下来将为大家提供关于483回复策略的一些建议。
【正视问题，积极回应】
尽管疫情之前有一些企业可以做到零483，但是在新冠疫情之后，企业做到零483是很有挑战的。陶鑫 律师就企业回复483提出如下建议：
拿到483以后首先是可以问很多澄清的问题。作为 FDA 的检查员，起草483一般以引用具体的法律或法规，然后写出观察到的具体发现的格式进行表述。相较而言内容会写得非常简练，更多其他的信息会放在 EIR（Establishment Inspection Report，企业检查报告）中。因此可以通过与向检查员提问的形式获得更多格外澄清的机会，进一步获知其为什么要写成483。
【未来如何……】
现在 FDA 按照704(a)(4) 的规定，要求企业提供相关记录的行动，对制药企业而言这并不作为检查存在。而且未来 FDA 也不一定会用这些记录去替代未来的现场检查 。但实际情况可能会促成 FDA 采取变通的做法。
自新冠疫情全球流行以来，FDA 在中国国内的检查量大约是新冠疫情前的10%都不到，一旦中国放开旅行限制后，FDA 需要补做大量的检查，面对如此巨大的检查任务，受限于 FDA 当前的资源，陶鑫 律师预测，FDA 极有可能采取变通的检查方式，如：在现场检查前，FDA 可能会要求更多的记录，来帮助检查员准备这个检查；而且在检查过程中，如果看到企业装有摄像头等辅助工作、工作日志本等记录，可能会要求企业提供这些数据。
近期中美政治关系波动，是否会给 FDA 的执法带来影响？陶鑫 律师说到，FDA 是一个非常注重科学、数据的监管机构，不会因为是中国企业而进行特别对待。
作者：识林-柴胡
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