【识林主题词】修订：GMP，细胞治疗，CAR-T、基因治疗、生物类似药、亚硝胺、补充申请、辅料
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【识林主题词】修订：GMP，细胞治疗，CAR-T、基因治疗、生物类似药、亚硝胺、补充申请、辅料
笔记 2025-03-08 — 主题词，是识林针对制药行业的关键概念，基于大量资料的综合分析，从定义、工作流程、法规指南、文献案例等多个维度梳理的系统知识纲要。截至目前，识林【主题词库】已上线超过1000个主题词，还在陆续增补当中。 — 从主题词入手，也是使用识林的最佳方式之一。主题词的系统性、全面性和索引功能，既适合岗位新手快速入门，也适合老手随时备查。区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，旨在帮助识林企业用户开展系统学习，将外部知识有效地转化为内部认知，切实提升业务能力。 — 识林也期待用户在学习主题词的过程中，发现问题、提出建议，并评论反馈。 修订主题词 【GMP】 Good Manufacturing Practice 修订纪要：新增文件国家药监局综合司公开征求《医疗器械生产质量管理规范（修订草案征求意见稿）》意见，《医疗器械生产质量管理规范》修改前后对照表；国家药监局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》药用辅料附录、药包材附录的公告（2025年第1号）等。 概述 药品生产质量管理规范，是质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 在美国食品药品法里,是以CGMP（Current Good Manufacturing Practice）的形式出现的，其中C代表“现行”或“当今”的意思，有明确的含义。 GMP的核心是控制（GMP is all about controls），即通过对药品生产过程的控制，来保障药品满足批准药品的质量标准和疗效。批准的质量标准与疗效的关系不一定是非常精准的，这与临床试验中的临床指标本身的精确性有关。GMP是一套具有法规强制性的，对患者、企业和政府都有意的、良好的药品生产质量管理的践行方式。 【细胞治疗】 Cell therapy products 修订纪要：新增案例细胞治疗产品的检查关注点；新增 “支持长三角和大湾区医药产业发展药品注册技术系列培训班（细胞和基因治疗）”答疑清单；新增FDA 发布 CGT 产品开发36个常见问题指南草案 - Frequently Asked Questions — Developing Potential Cellular and Gene Therapy Products。 概述 从技术角度，细胞治疗产品是一种广义的概念，指利用活体细胞的生物学特性、生理功能、再生能力等特征，来治疗各种疾病的治疗产品。细胞治疗产品包括多种类型，如干细胞治疗、体细胞治疗、组织工程产品治疗、自体免疫治疗等等。这些治疗产品通常是由体内或体外收集的细胞经过一系列的处理和工程改造后，再经过注射、输注等方式，将其重新注入患者体内，从而发挥治疗作用。 从监管角度，在不同国家和地区，对于细胞治疗产品的范围界定、监管标准和分类方式可能存在差异。通常来说，监管机构会根据产品的成分、制造工艺等因素，将其划分为不同的类别，并确定相应的监管要求。比如CAR-T产品在国内属于细胞治疗产品，在美国属于基因治疗产品。 从概念上，本页面并不对细胞治疗产品或基因治疗产品进行严格区分，想要具体严格的概念辨析需进行全面并仔细调研和研究。本页面主要是从广义的角度去对法规指南和技术资料建立进行梳理，并有所侧重。以下是一些官方文件给出的概念或范围的举例。 【CAR-T】 Chimeric antigen rerceptor T-cell 修订纪要：新增文件CFDI发布《细胞治疗产品生产检查指南》、CDE发布《嵌合抗原受体 T 细胞治疗（CAR-T）血液淋巴系统恶性肿瘤临床试验技术指导原则（试行）》等；新增视频【FDA】OTP办公室：细胞和基因治疗产品CMC系列问答 。 概述 嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）为融合蛋白，胞外区通常为scFv，胞内信号模块来源于T细胞信号蛋白。第1代CAR包含CD3ζ链，第2代CAR将CD3ζ与共刺激区融合（如4-1BB、CD28），第3代CAR将2个共刺激区连接在CD3ζ上。第4 代CAR，在共刺激分子结构的基础上增加转基因蛋白框，具有诱导分泌细胞因子或趋化因子的功能。 嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen rerceptor T-cell，CAR-T）是一种经过基因工程改造的T细胞，表达人造CAR而用于免疫治疗。CAR-T治疗，由病人血液采集单核细胞，随后将CAR基因转导并进行细胞的体外扩增。回输人体后，表达在T细胞上的嵌合抗原受体赋予T细胞识别肿瘤细胞特定抗原的能力，当CAR结合抗原后，激活CAR-T细胞，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。目前，CAR-T 细胞对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力。 【基因治疗】 Gene Therapy 修订纪要：新增文件国家药监局药审中心关于发布《地中海贫血基因治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2025年第11号），新增视频【FDA】OTP办公室：细胞和基因治疗产品CMC系列问答。 概述 中国：人用基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。 FDA: Human gene therapy: Human gene therapy seeks to modify or manipulate the expression of a gene or to alter the biological properties of living cells for therapeutic use. EMA: Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:
【生物类似药】 Biosimilar 修订纪要：更新并新增部分法规指南、实施指导，新增“4 视频”、“5 问答”、“6 讨论”内容。 概述 生物类似药（Biosimilar, Similar biotherapeutic product, SBP, Follow-on Protein products，Subsequent-entry Biologics）是指，在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列应与原研药相同。 The term "biosimilar" or "biosimilarity", means：
A biosimilar is biological medicine highly similar to another already approved biological medicine in the European Union (EU), for which marketing exclusivity rights have expired. 【亚硝胺】 修订纪要：新增FDA 发布确定药品中 N - 亚硝胺杂质的推荐可接受摄入量限度：致癌效力分类方法的开发和应用；新增USP 新发布亚硝胺药物分析杂质2种，目前总计59种；根据用户反馈，增加 APIC 和 EFPIA 发布的亚硝胺杂质相关指导文件，其中 EFPIA 更新了其Drug Substance Workflow for Quality Risk Management of Nitrosamine Risks in Medicines文件至 3.0 版本。 概述 自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（N-nitrosodimethylamine，NDMA，亚硝胺）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。 亚硝胺类杂质属于ICH M7（R2）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南中提及的“关注队列”物质。 根据世界卫生组织公布的致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。 【补充申请】 Supplement 修订纪要：更新并新增部分法规指南，新增“4 视频”、“5 问答”、“6 讨论”内容。 概述 补充申请（Supplement）是对已上市产品所进行的改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。 美国FDA的补充申请形式：对已批准的NDA和ANDA发生变更的补充申请，包括： （1）重大变更 Major Changes （需事先批准的补充申请 Prior Approval Supplement） （2）中等变更 Moderate Changes（生效变更的补充申请 Supplement - Changes Being Effected, Changes Being Effected in 30 Days） （3）微小变更 Minor Changes（年报 Annual Report） 【辅料】 Excipient 修订纪要：新增文件关于发布《国家药用辅料标准编写细则（2025年版）》的通知；关于发布《中国药典》药用辅料标准“品种监护人”联系方式（第六版）的通知等。 概述 辅料：药用辅料指药物制剂中除活性成分以外所有物料的统称，具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要功能。在药物制剂制备过程中，药用辅料选用是否得当将直接影响药物的生物利用度、毒副作用、不良反应的严重程度以及临床药效的发挥，是影响药品安全的重要成分。 药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质，药用辅料按用途可以分为多个类别（通则0251），为保证药用辅料在制剂中发挥其赋形作用和保证质量的作用，在药用辅料的正文中设置适宜的功能性指标（functionality-related characteristics, FRCs）十分必要。制剂生产企业使用的药用辅料即使符合本版药典药用辅料标准，也应进行药用辅料标准的适用性验证。 美国FDA的已批准药物非活性成分（辅料数据库，IID），查看FDA Inactive Ingredient Database。 识林®版权所有，未经许可不得转载 适用岗位及工作建议：
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