临床前和临床阶段的数据可靠性问题日渐受关注
|
首页 > 资讯 > 临床前和临床阶段的数据可靠性问题日渐受关注 出自识林
临床前和临床阶段的数据可靠性问题日渐受关注
笔记 2020-02-13 近年来，药品生产领域的数据可靠性（data integrity）问题受到了广泛审查，包括对 GMP 违规的警告信和执法行动，但人们也越来越关注导致临床（GCP）和临床前（GLP）违规的数据可靠性问题。临床前和临床研究中的数据可靠性问题会危及药品研发计划，需要申办人的密切关注以及与 FDA 的早期沟通。行业律师和顾问在食品药品法律研究所（FDLI）最近举办的执法、诉讼和合规性会议上如是指出。 DL Chesney 咨询公司负责人 David Chesney 在关于数据可靠性的小组会议上表示，“数据可靠性不仅仅是 GMP 问题”。他敦促与会者“扩大对数据可靠性的认识”，数据可靠性适用于制药行业的所有不同类型的质量标准。 Chesney 表示，“所有 GxP 的最基本原则是对记录的信任，因为我们在所有 GxP 方面做出的所有关键决定都取决于记录所传达的信息。如果记录不再值得信任，并且不再被认为是准确的，那么基于这些记录做出所有决策都将是不可靠的，而这就是数据可靠性的真正问题。” 与会专家表示，企业合规计划必须能够检测和处理所有类型的数据可靠性问题。此外，有几位专家批评诺华公司对其 Zolgensma 临床前数据操纵问题未能及时通知 FDA，他们表示，当申办人得知 GCP 或 GLP 方面的数据可靠性问题时，应迅速通知 FDA ，尤其是问题影响到正在审评的申请时。专家建议，“始终及时报告任何数据可靠性问题，即使是发生在 GCP 方面的问题。” Zolgensma 临床前数据操纵的教训 Zolgensma 事件将 GMP 领域之外的药品数据可靠性问题摆在了聚光灯下。Zolgensma 是一种用于治疗 2 岁及以下运动神经元存活基因 1（SMN 1）出现双等位基因突变的脊髓型肌萎缩症（SMA）儿童患者的基因治疗药物。其生物制品许可申请（BLA）中包含有与鼠类体内效价测定相关的操纵的安全性数据。尽管诺华公司早在几个月前就已经了解其 AveXis 子公司可能存在数据操纵，但其直到 Zolgensma 获批后一个月才将相关问题告知 FDA，公司表示这样做的原因是之前正在进行自查。 这一问题的披露导致了 FDA 的检查，并在检查 483 中提到了数据操纵问题。尽管 FDA 官员最终得出结论认为 Zolgensma 仍应留在市场上，但他们表示诺华可能会面临民事或刑事处罚。【诺华基因治疗药陷数据可靠性泥淖，知情迟报或加重问题性质 2019.08.08】 Greenleaf Health 合规执行副总裁 Cynthia Schnedar 指出，Zolgensma 事件后 FDA 官员的公开评论显示出 FDA 对于诺华迟来的通知并不友好。她认为 FDA 的态度“基本上可以称之为对这一行为的公开谴责。许多官员的讲话中提到了这一点。很显然，他们认为应该在申请等待决定的情况下将此事告知他们。” Schnedar 表示，当临床试验正在进行中发生数据丢失时，申办人通常会问他们需要做什么以及是否需要立即告知 FDA。在 Zolgensma 的案例中，“我认为这里重要的是申请已经在 FDA 等待审批。”通过提交申请，申办人确保提交到 FDA 的文件中的数据准确可靠。但是如果申办人随后发现一些可能会对数据的准确性和可靠性提出疑问的信息，那么 Schnedar 建议“应在 PDUFA、GDUFA、BsUFA 目标日期之前立即告知 FDA，即使此时你也不知道会造成什么样的影响。”“你可能只是得到一名举报人的指控，而这一举报具有一定的可信度，你需要时间进行调查，但让 FDA 知道这一点很重要。我认为这是从这次事件中学到的主要教训。” Schnedar 表示，尽管申办人对于就数据可靠性问题与 FDA 联系感到紧张，但这样做对他们是有利的，因为 FDA 愿意与公司合作。另外，即使数据可靠性问题是由于失误而不是渎职造成的，但不尽早解决问题可能会使整个研究面临风险。 一位与会者表示，与生产领域相比，他对于临床试验领域中很少关注数据可靠性感到惊讶。Alston and Bird 律所合伙人 Cathy Burgess 表示，这可能是 FDA 在过去十年中发现的与 GMP 相关的数据欺诈问题的结果，例如，涉及仿制药生产商 Ranbaxy 的长期数据可靠性问题。 与 GMP 问题相比，GCP 和 GLP 违规的透明度相对较低。在 GCP 领域，合规办公室会发布临床检查概览，评估申请中的数据可靠性，并就数据可靠性向审评部门提出建议。这些建议可能包括排除某些研究场地的数据或开展其它敏感性分析。Schnedar 表示，“影响数据可靠性的因素通常通过这种机制来处理，因此不像我们在 GMP 领域中看到的那样公开（公司接受检查，然后收到 483）”。 公司合规计划 与 GMP 数据质量问题一样，GCP 和 GLP 数据可靠性问题也需要以系统、整体的方式加以研究和解决。Chesney 建议，首席合规官级别的管理人员需要更多地参与 GMP、GCP 和 GLP 数据质量问题。 他表示，根据公司合规计划，“通常有一个零容忍政策，并且通常可以通过多种方式使员工可以安全地通过一个电话号码或专门的邮箱地址报告问题。但是这种想法并没有经常地传达到员工层面。”他认为，“这需要作为整体公司合规治理问题进行某种整合，并需要组织最高层的关注和支持。” 司法部消费者保护部门副总检察长 David Morrell 在会上的讲话中也谈到了公司合规计划对受 FDA 监管的公司的重要性。“合规计划很重要，良好的合规计划可以使公司摆脱困境，并且即使问题仍然存在，可以帮助解决问题。”司法部的执法重点日益集中在与临床试验数据欺诈有关的问题上，尤其是在涉及合同研究组织（CRO）的情况下。【CRO 相关临床数据欺诈正日益受到美国司法部重视 2019.11.05】 Morrell 表示，消费者保护部门在评估用于控告和解决方案的合规计划时，遵循与司法部刑事部门相同的原则。“这些原则的关键是，公司如果及时报告违法行为，完全合作和充分补救，公司可以期望消费者保护部门不再起诉。这是实话，并且与消费者保护部门明智而公正地开展工作的愿望是一致的。显然，这一原则需要对每个案例进行针对特定事实的分析，并且只有在公司拥有足够的合规系统来首先识别和报告问题的情况下才能带来好处。但是这是一个有益的激励因素，认真对待合规，并且认识到你打电话给我们比等我们给你打电话要好。” 另外，Chesney 在会上还提到，将绩效指标与员工薪酬挂钩也可能增加数据可靠性问题的风险，因为这可能会无意中引发错误行为。“这是 GCP 的一个风险领域，尤其是对于基因治疗产品，因为其抢先推出产品的压力非常大。有时候药品获得批准的指标就是 GCP 领域的压力所在。公司在建立质量体系时必须谨记这一点。” 整理：识林-椒 参考资料 |