国内药政回顾：2023年1-9月，我国药品监管的点与线
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国内药政回顾：2023年1-9月，我国药品监管的点与线
笔记 2023-10-09 十一假期后首周，笔者梳理了2023年1月至今的药品监管要点，目的是将一个个的影响广泛的法规要“点”，分门别类，放在一段时间范围内检视，期望能给识林读者提供新角度，观察药品监管的沿革“线”索。 本文难以求全，毕竟真正的“重磅”总在识林读者心里。 识林用户可登录查询具体法规指南，如需阅读往期药政导读，可点击【合集】 【政策导向】 发改委的顶层设计预示着制药产业的中长期导向；时隔六年，罕见病目录终于增补，期待能激发创新者的情怀。 7.14，【发改委】关于《产业结构调整指导目录（2023年本，征求意见稿）》公开征求意见的公告 9.20，【卫健委】关于公布第二批罕见病目录的通知 7.14，【发改委】关于《产业结构调整指导目录（2023年本，征求意见稿）》公开征求意见的公告 发改委有关产业结构的纲领性政策征求意见，与制药工业相关的内容，部分罗列如下： “鼓励”：
“限制”：
“淘汰”：
9.20，【卫健委】关于公布第二批罕见病目录的通知 时隔六年之久，患者和业界终于迎来第二批罕见病目录。 国家卫健委、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局和中央军委后勤保障部等六部门联合发布《第二批罕见病目录》，共纳入86种罕见疾病。加上2018年发布的《第一批罕见病目录》121种，目前，我国共有207种罕见病。 此次发布单位增加了中央军委后勤保障部，表明罕见病的管理得到更广泛的重视。收录的《第二批罕见病目录》的疾病共涉及17个学科，主要包括血液科、皮肤科、风湿免疫科、儿科、神经内科、内分泌科等。 《第二批罕见病目录》的出台，将有助于进一步加强我国罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者健康权益。 【综合性法规】 MAH加强监管，触动近几年“科学家+资本”的创新药公式；作为药品监管的核心要素之一，标准管理办法在4次征求意见后终于落地。 5.24，【NMPA】公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见 7.5，【NMPA】关于发布《药品标准管理办法》的公告（2023年第86号） 5.24，【NMPA】公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见 本文曾在网络上流传，如今正式发布征求意见，离正文发布相信也不会太远。 业界对本文反应很大，失望者有之，调侃者有之，比较突出的一个声音是所谓“开倒车”。但无论是开什么车，作为开车的人，比较务实的做法，还是该研究这个车具体怎么开才能安全抵达。 细读本文，许多规定，无非是比之前的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（20221229）和《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》等文件更加具体，更加明确。这样的法规指南，似乎也是许多企业一直所期待的？ 简要列举几点如下：
以上仅为部分，本文附件还有一份《委托生产药品上市许可持有人现场检查指南（征求意见稿）》，要求更加具体，可以当做自检checklist，或者在撰写质量协议时参考。 MAH企业可仔细研读本文，结合自身的业务需要，在6月23日前提出意见和建议。 7.5，【NMPA】关于发布《药品标准管理办法》的公告（2023年第86号） 由识林“历史版本”可知本文曾于2016，2017，2022，2023共计四次征求意见，此次终于落地试行。识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。 重点包括但不限于：
【监管年报】 一系列年报，涉及监管方方面面，不仅可提供难得的鸟瞰视角，药企还可尝试从中挖掘新的发展思路。 3.09，【国家医疗保障局】2022年医疗保障事业发展统计快报 3.24，【CDR】国家药品不良反应监测年度报告（2022年） 3.30，【中检院】国家药品抽检年报（2022) 4.19，【NMPA】药品监督管理统计年度数据（2022年） 9.7，【CDE】发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2022年）》 3.09，【国家医疗保障局】2022年医疗保障事业发展统计快报 在经历了又一轮“集采”和“国谈”之后，药企可以从医保局的统计数据中，了解到中国最大药品“买家”的“经营情况”。 识林将2021年快报与2022年的部分同类数据并列展示，蓝色字体为增加的数字，供参考： 3.24，【CDR】国家药品不良反应监测年度报告（2022年） 3.30，【中检院】国家药品抽检年报（2022) 2022年国家药品抽检共抽取制剂产品与中药饮片品种134个，包括化学药品73个、中成药47个、中药饮片9个、生物制品5个，其中国家基本药物品种47个；共抽检样品17060批次，包括生产环节3499批次、经营环节12697批次（其中，互联网环节51批次）、使用环节864批次，涉及977家药品生产企业、2184家药品经营企业和334家药品使用单位。2022年国家药品抽检共抽检制剂产品15385批次。经检验，15332批次产品符合规定，53批次产品不符合规定。抽检的125个品种中，全部样品符合规定的制剂品种有108个，共13029批次。其中，化学药品有68个品种8750批次，中成药有35个品种4112批次，生物制品有5个品种167批次。 生物制品方面：2022年国家药品抽检共抽检生物制品5个品种167批次，其中生产、经营、使用环节分别抽取52批次、86批次、29批次。其中涉及治疗类品种4个，预防类品种1个。剂型均为注射剂。经检验，所检项目均符合规定，合格率为100%。 4.19，【NMPA】药品监督管理统计年度数据（2022年） CDE公布《2022年度药品审评报告》，相较于2021年度，展示了更细致的数据，例如（仅显示了部分差异，更多请查看原文）： 公布了改良型新药注册申请受理/审评审批情况 中药/化药/生物制品，公布了具体注册分类下的申请受理情况 化药按照“创新、改良型、5.1类”，预防用/治疗用生物制品按照“创新、改良型、境内或境外已上市”，分别展示了IND/NDA受理量/审评审批结果 9.7，【CDE】发布《中国新药注册临床试验进展年度报告（2022年）》 2022 年药物临床试验登记与信息公示平台年度登记总量达 3410 项，较 2021 年仍有小幅增长。新药临床试验数量占比小幅下降（57.9% vs. 60.5%），试验分期仍以Ⅰ期临床试验占比最高，且境内申办者发起临床试验的比例进一步提高。 化学药品和生物制品临床试验仍主要针对肿瘤适应症，总体以Ⅰ期临床试验为主。生物制品中细胞和基因治疗产品临床试验也主要以肿瘤适应症为主，占比超过一半以上（54.4%），Ⅰ期临床试验占比超过 45.7%（21/46），Ⅲ期临床试验占比不足 5%（2/46）。新冠疫苗临床试验共 39 项，在预防性疫苗临床试验中仍占较高比例，达 41.1%（39/95）。中药临床试验数量仍最少，主要集中在呼吸、消化、皮肤及五官和精神神经等适应症。 申请人完成首次试验登记用时较长，受理号登记平均用时明显高于 BE 备案登记（116 天 vs. 67 天），1 个月以内完成登记并提交的占比也明显低于 BE 备案登记（25.9% vs. 79.1%）。 【创新与临床研究】 临床指南众多，颇难取舍。这其中，真实世界和单臂试验体现临床的繁简，也反映企业研发成本与监管力度的消长；人遗细则落地加快临床效率，获益风险评估关系到临床研究乃至新药开发的最终目的；以患者为中心从概念走向实践。 2.16，【CDE】关于发布《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》的通告（2023年第5号） 3.14，【CDE】关于发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》的通告（2023年第13号） 6.25，【CDE】关于发布《新药获益-风险评估技术指导原则》的通告（2023年第36号） 2.16，【CDE】关于发布《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》的通告（2023年第5号） 本文曾于2022年7月征求意见，识林企业用户可用“页面比对”查阅花脸稿。 为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，本指导原则将重点阐述药物研发及评价中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为药物研发中开展真实世界研究提供指导意见。 本指导原则适用于通过真实世界研究获得药物评价的临床证据。真实世界证据支持药物研发和监管决策的适用情形参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。本指导原则也可供以非注册研究为目的的真实世界研究参考。 3.14，【CDE】关于发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》的通告（2023年第13号） 本文曾于2022年6月征求意见，建议识林用户采用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段，通常采用最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）作为试验药的剂量选择依据，利用单臂试验对研究人群和给药方案的有效性和安全性进行早期探索，最终通过随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）来确证和评价新药的获益风险比。本指导原则旨在阐明当前对 SAT 用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展 SAT 作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。本指导原则中所讨论的“单臂临床试验”，均指支持药物上市申请的关键性单臂临床试验。本指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗产品。 查看识林“版本历史”可知，本文曾于2022年3月征求意见，识林用户可用“页面比对”制作花脸稿，深究监管导向。 《人类遗传资源管理条例实施细则》已经2023年5月11日科技部第3次部务会审议通过，现予公布，自2023年7月1日起施行。 采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当遵守本实施细则。 《条例》第二条所称人类遗传资源信息包括利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料。 关键要点，是明确了“前款所称人类遗传资源信息不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据。” 此外： 外方不控股且不控制的企业不视为外方单位，外方协议控制的内资企业视为外方单位； 取消罕见病、具有显著性差异的特殊体质或生理特征的人群采集监管要求； 明确注册临床试验涉及的探索性研究需国合审批； 人遗信息对外提供由“备案”调整为“事先报告”，但向国合审批/备案中的外方单位提供人遗信息无需事先报告； 监管权限委托下放至省级科技行政部门。 6.25，【CDE】关于发布《新药获益-风险评估技术指导原则》的通告（2023年第36号） 由识林“历史版本”可知本文曾于2022年11月征求意见。识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。 如果说NDA申报资料是药企必须要讲好的一个“故事”，那么直接关系到新药获批的获益-风险评估似乎可称得上“故事”的“点睛之笔”了。 获益-风险评估是根据药物显示的获益与风险特征，针对拟定适应症判定其预期获益是否大于风险，并做出决策的过程。获益是指药物对目标人群产生的任何有益影响，例如延长生存期、治愈疾病、改善疾病、延缓疾病进展、改善功能或生活质量、缓解症状、预防疾病、提高患者依从性。 风险是与药品质量、安全性或药效相关的，涉及患者或公众健康的不良事件和其他不利影响的可能性，主要从频率和/或严重程度等方面进行评价。 在上市申请中，作为重要资料的一部分，申请人需提交“药物获益和风险的总结，包括在说明书规定的适用人群和给药方案等条件下获益超过风险的依据”，可参考ICH M4 E（R2）指导原则，在CTD格式文件中的相应位置呈现“药物获益和风险总结”等相关内容。 由识林“版本历史”可知，三文曾于2022年8月征求意见。识林用户可用“页面比对”制作花脸稿，比较前后差异。 ”以患者为中心”的药物研发是指基于患者角度开展的药物开发、设计、实施和决策的过程，旨在高效研发更符合患者需求的有临床价值的药物，是当前各国药品监管机构积极探索的领域。 三文从设计到实施，再到最终获益风险评估以支持监管决策，形成闭环。 【药学研究与仿制药】 无参比怎么办？一致性“三年之期”怎么说？萦绕在仿制药企头上多年的问号，有望得到更为明确的解答。 5.24，【CDE】关于公开征求《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》意见的通知 9.25，【CDE】关于公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》意见的通知 5.24，【CDE】关于公开征求《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》意见的通知 本文也许是仿制药企翘首以盼的，但从内容上看，限制多，要求高，似乎只是作为扩展仿制药可及性的一项附属措施，用于市场自发查缺补漏，并非意味着企业可以随意仿制任何已上市药品。 值得关注的要点，包括但不限于：
9.25，【CDE】关于公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》意见的通知 公示期限：自公示之日起一个月 本《受理指南》在2017年第148号通告基础上，融合原有的两个附件，归纳散落在各法规文件中关于申报事项、参比制剂、稳定性、临床资料等审查要点，简化申报资料基本形式要求，删除GMP证书等不再适用的内容，并根据药品注册变更受理审查指南的格式体例进行调整。 其中最关键的内容，莫过于对“三年之期”的再次明文强调： “自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期；境外生产药品或港澳台生产医药产品，可向国家药品监管部门提出延期评价申请。” 【注册与审评审批】 中药注册路径更加明确，相信能进一步促进传承创新；与之相对的，已经多轮提速的创新药也许面临一次谨慎的换挡。 2.10，【NMPA】关于发布《中药注册管理专门规定》的公告（2023年第20号） 3.31，【CDE】关于发布《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》的通知 8.25，【NMPA】公开征求《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序 (试行) (修订稿征求意见稿) 》意见 2.10，【NMPA】关于发布《中药注册管理专门规定》的公告（2023年第20号） 自1985年《药品管理法》实施以来，在不同历史阶段，国家局曾先后出台过《中药审批办法》《<新药审批办法>有关中药问题的补充规定和说明》等文件，不断探索完善对中药审批工作的管理。 2008年，原国家食药监局发布了《中药注册管理补充规定》（以下简称《补充规定》），至今已十余年。 此次修订，与新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》有机衔接，经研究决定对《补充规定》进行修订，并将《补充规定》的名称修改为《专门规定》。 作为中药注册的纲领，《专门规定》共十一章，共82条。主要内容分为总则、中药注册分类与上市审批、人用经验证据的合理应用、中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药、上市后变更、中药注册标准、药品名称和说明书、附则等。 需要更深入理解中药注册监管思路的识林用户，可用“页面比对”制作花脸稿，对比2022年11月征求意见稿之后的改动部分，例如：
3.31，【CDE】关于发布《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》的通知 由“历史版本”可知本文曾于2022年2月征求意见，识林用户可用“页面比对”功能制作花脸稿，了解修订内容。 本规范适用范围：儿童专用创新药、用于治疗罕见病的创新药以及纳入突破性治疗药物程序的创新药，特别审评审批品种除外。 适用条件及研发阶段：申请人在探索性临床试验完成后，已具备开展确证性临床试验条件至批准上市前，按照本工作规范开展后续沟通交流及审评审批工作。对于拟申请附条件批准的创新药，可以在探索性临床试 验完成前适用本工作规范。 申报上市申请：申请人应当在提出药品上市许可申请的同时，按要求提出优先审评审批申请。 时限要求：沟通交流时限为 30 日，品种审评时限 同优先审评品种时限为 130 日，按照单独序列管理。 8.25，【NMPA】公开征求《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序 (试行) (修订稿征求意见稿) 》意见 本文拟澄清多个附条件批准的重点问题，预期将对国内创新药研发产生深远影响。 这些问题，以及部分关键要求包括： 一、附条件批准上市的药品，其药品注册证书有效期如何确定？ 二、附条件上市申请的审评过程中，哪种情况下可以转为常规批准程序？具体程序是什么？ 三、某品种附条件批准上市后，其他同类品种是否允许开展临床试验？ “某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。” 四、药品附条件批准上市后，哪些情况下可申请修改所附条件的临床研究方案？ 五、药品附条件批准上市后，无法按期完成所附条件研究的，什么情况下可以申请继续开展研究？ 六、完成所附条件的研究后，如何申报常规批准的补充申请？ 七、注销药品注册证书的具体程序是什么？ “对于未在研究时限届满前申报补充申请的，由药审中心报请国家药品监督管理局注销相关药品注册证书。” 八、药品附条件批准上市后，上市后研究期间，是否允许变更持有人？ “附条件品种转为常规批准前（包括常规批准上市品种含有附条件批准的适应症的），不允许持有人变更。” 九、附条件批准上市的药品，是否可发布为参比制剂？仿制药企业是否可申报仿制？ “在我国附条件批准上市的药品，在其转为常规批准之前，该品种不发布为参比制剂。” 十、药品附条件批准上市后，后续如何与再注册衔接？ 【GMP、生产与检查】 今年GMP的大事，是新版GMP指南的发布，尚未见新的官方GMP或附录。尽管如此，共线指南针对棘手的质量主题，检查办法的迅速修订落地，以及Q9质量风险管理将于2024年3月正式实施，均是质量人的必修课。 3.06，【CFDI】关于发布《药品共线生产质量风险管理指南》的通告 7.21，【NMPA】关于修订《药品检查管理办法（试行）》部分条款有关事宜的通知 9.5，【NMPA】关于适用《Q9（R1）：质量风险管理》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2023年第114号） 3.06，【CFDI】关于发布《药品共线生产质量风险管理指南》的通告 本文曾于2021年11月征求意见，距今一年半，过程可谓曲折。 使用“页面比对”制作花脸稿，可见正式文件在征求意见稿基础上进行了较大的修订。识林建议企业用户阅读花脸稿，慎重思考这些修订的内涵。 本指南中的药品共线生产是指多种药品共用生产线进行生产，包括共用生产厂房、设施和设备。其他如共用质量控制实验室、库房、取样间等辅助设施、仪器的共线生产管理也可参考本指南。 本指南适用于持有人和药品生产企业（含原料药登记人）使用药品商业化生产线进行共线生产的产品或药品，包括原料药、非商业化生产规模的试制样品、临床试验用药品、工艺验证所引入的模拟物料等。用于临床试验用药品生产的非商业化生产线进行共线生产也可参考本指南的要求。 当药品具有如下风险时，也需要专用设施或设备进行生产： （2）无法通过清洁验证证明清洁方法有效性的，如毒理学评价得到的相关残留限度不能通过已验证的分析方法检出； （3）污染和交叉污染风险不能通过技术措施和/或操作过程及流程管理得到充分控制的。 本指南体系完善，结构清晰，针对多种共线情形进行了专门阐述，质量人员应反复阅读理解，在实践中应用，同时与监管部门进行有理有据的沟通。对于共线生产评估这种case by case的领域，也正是识林用户发挥常所学、体现个人价值的机会。 7.21，【NMPA】关于修订《药品检查管理办法（试行）》部分条款有关事宜的通知 征求意见不到1个月，检查办法的条款修订就已落地，且NMPA发布了包含新条款的全文。重点的修订项包括但不限于：
9.5，【NMPA】关于适用《Q9（R1）：质量风险管理》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2023年第114号） 自2024年3月4日后，上市许可持有人开展的质量风险管理活动，均适用《Q9（R1）：质量风险管理》指导原则。 相关技术指导原则可在CFDI网站查询。CFDI负责做好本公告实施过程中的相关技术指导工作。 本文件提供的质量风险管理原则和工具示例可应用于药品质量管理的不同方面，包括在原料药、制剂（医疗产品）、生物药及生物技术产品（包括在药品、生物药和生物技术产品中使用的原材料、溶剂、辅料、包装材料和标签）的全生命周期中的研发、制造、流通、检查、注册申报/审评过程。 【上市后变更】 变更在识林的搜索关键词里总排第一，而境外转境内，CAR-T变更，API与制剂变更的协调也正是变更领域的长期热点；Q12代表着变更的全新范式，监管部门给了2年的过渡期，当中风险与效率的权衡很费思量。 3.23，【CDE】关于公开征求《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》意见的通知 6.26，【CDE】关于公开征求《自体 CAR-T 细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》意见的通知 8.25，【NMPA】关于适用《Q12:药品生命周期管理的技术和监管考虑》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2023年第108号） 9.1，【CDE】关于公开征求《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》意见的通知 3.23，【CDE】关于公开征求《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》意见的通知 2021 年发布实施的《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《变更办法》）第十条规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定”。 同时，为避免政策变化影响行政相对人的权益，对《变更办法》第 10 条实施设置了两年过渡期，过渡期内可继续按照 518 号文的要求开展研究并申报补充申请。 《变更办法》政策解读文件也明确：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产虽然以仿制药注册分类申报，但是可以简化申报资料要求，在参比制剂认定等方面也给予特殊规定，具体政策措施另行制定发布。”根据上述文件中要求，此次制定了相应申报资料要求。 本文适用范围包括：原研进口药品、按新注册分类批准的进口仿制药以及通过一致性评价的进口仿制药。 对于 2016 年化学药品注册分类改革前按原注册分类申报并获批的进口仿制药，拟转移至境内生产的，按现行仿制药上市注册路径申报，其技术要求和申报资料要求按照现行仿制药上市要求执行，不执行该简化申报资料要求。 此外，在官方解读文件中，还阐述了下列几个问题： 附条件批准药品是否允许转移境内生产？ 原则上附条件批准的品种不允许转移至境内生产，重大突发公共卫生事件应急所需防治药品除外，其境内药品注册申请人应与境外持有人为同一集团下的主体。 境外生产药品是否可多次转移至境内生产? 境外生产药品不得按此路径多次转移至境内不同持有人生产（即境外 A 企业转移至境内 B 企业后，不得再次由 A 企业转移至境内其他 C 企业）。 对于麻醉药品和精神药品，按照现行仿制药申报上市要求执行，即须取得研究立项批件。 技术转移至境内生产的药品是否可纳入化学药品目录集？ 技术转移至境内生产的药品，符合相关要求的，可按程序纳入化学药品目录集。 6.26，【CDE】关于公开征求《自体 CAR-T 细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》意见的通知 近年来，中国百余个 CAR-T 细胞治疗产品（以下简称 CAR-T 产品）申报临床试验，截至 2023 年 6 月已有 2 个产品 4 个适应症在中国批准上市，为复发/难治疾病提供了有效的治疗手段。 该领域技术迭代速度快，临床试验设计和实施与传统生物制品不同，业界对产品工艺和质量等方面的理解仍处于逐步加深过程中，因此临床试验期间和上市后常出现工艺优化等药学变更。 其中，生产场地新增/转移，基因修饰系统工艺变更，生产用原材料更新换代以及分析方法的优化等是常见的变更事项。自体 CAR-T 产品为个性化治疗产品，生产用原材料种类多，供者细胞采集、CAR-T 细胞生产、检验、保存、运输和回输过程复杂，起始原材料、工艺和质量的变异性大，每批细胞产量有限，质量管理体系特殊，变更研究的设计和实施存在较大挑战。 本文主要适用于自体 CAR-T 产品，其他自体细胞治疗产品的药学变更研究，例如 TCR-T 细胞、TIL 细胞、成体干细胞等产品，如经评估适用，也可以参考。 8.25，【NMPA】关于适用《Q12:药品生命周期管理的技术和监管考虑》国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告（2023年第108号） Q12为药品上市后变更管理提供了新的实现方法和监管工具，申请人可以按照目前我国变更管理的相关法规规章和指导原则进行变更管理，也可以在提交上市申请和/或补充申请时采用Q12提供的新方法进行变更管理。申请人在实施Q12前，应充分评估是否具备适用该指导原则的研发基础和实施条件。 自2023年8月25日起24个月为Q12实施的过渡期。对于过渡期内的药品注册申请，如申请人采用Q12进行变更管理，请参照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（国家药品监督管理局药品审评中心通告2020年第48号）相关要求，在提交药品注册申请前与国家药品监督管理局药品审评中心进行沟通交流。在24个月过渡期结束前，将根据过渡期实施情况，确定是否延长过渡期。 国内药企变更管理范式是否会有根本性变革？就要看先行者如何利用Q12了。 9.1，【CDE】关于公开征求《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》意见的通知 本问答是对《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》原料药变更的解读，分为两部分内容，一部分内容对原料药变更时制剂应进行哪些研究工作进行解读，一部分内容对变更原料药供应商章节的部分内容进一步补充明确，如当变更前后原料药的关键理化性质发生变更时，或根据杂质谱的变化情况，制剂持有人应进行哪些研究工作。 本问答明确了制剂持有人应评估原料药变更前后杂质谱和关键理化性质的一致性，提供了杂质谱和关键理化性质的评估方法，明确了哪些制剂中原料药的晶型和粒度可能不是关键理化性质，哪些制剂中原料药的晶型和粒度可能是关键理化性质，指导申请人有重点的进行研究。 作者：识林-实木 识林®版权所有，未经许可不得转载 适用岗位及工作建议：
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文件适用范围本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。 文件要点总结
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文件适用范围本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结
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以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）
工作建议
文件适用范围本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。 文件要点总结
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