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国际药政每周概要：欧盟药品监管大语言模型指导原则；FDA 更新亚硝胺杂质控制指南，医疗器械患者偏好指南；WHO 抗生素生产废水废物管理指南；等
出自识林
国际药政每周概要：欧盟药品监管大语言模型指导原则；FDA 更新亚硝胺杂质控制指南，医疗器械患者偏好指南；WHO 抗生素生产废水废物管理指南；等
2024-09-13
【监管综合】
09.05【EMA】药品监管中运用人工智能：大型语言模型 (LLMs)
09.05【EMA】关于监管科学和药品监管活动中利用大型语言模型的指导原则
欧盟指出，指导原则的目的是让欧盟监管机构的工作人员了解这些应用程序的能力和局限性，以便他们能够有效地利用 LLM 的潜力，同时避免缺陷和风险。
指导原则包括使用 LLM 的一般伦理考量因素，来自多个参考来源，包括欧洲科学和新技术伦理小组（European Group on Ethics in science and new technologies，EGE）、高级专家组（High-Level Expert Group，HLEG）和学术界。伦理考量包括人的尊严、自主、法治、问责、保障、安全、透明度、非歧视、错误信息伤害和恶意使用等原则。
文件深入探讨了用户级别和组织级别的原则。在用户层面，EMA 指出利益相关者应确保数据负责任且安全地输入 LLM，不断学习如何有效使用 LLM，并咨询和报告 LLM 可能出现的问题。在组织层面，EMA 指出，应该有一些原则来定义如何安全和负责任地使用 LLM，通过提供适当的训练来最大化 LLM 的价值，并协作和分享经验。
参见资讯：欧盟发布大语言模型 AI 辅助监管决策的指导原则
09.04 【FDA】指南定稿 人用药中亚硝胺杂质的控制
指南修订了 2021 年 2 月 24 日发布的同名定稿指南 ，修订指南增加了大量内容，篇幅从先前的 24 页增加到 46 页。指南进行了以下更改：
指南介绍了亚硝胺 杂质的两个一般结构类别：小分子亚硝胺杂质（即，与 API 结构不相似的亚硝胺杂质）和与 API 结构相似且通常特定于每种 API 的 NDSRI。NDSRI 在另一题为《亚硝胺药物成分相关杂质（NDSRI）的推荐可接受摄入量限度》的指南 中有更详细的描述。此次修订提供了有关 NDSRI 形成的潜在根本原因 、控制和减少 NDSRI 存在的缓解策略的更多信息。指南推荐了减少或消除亚硝胺杂质的缓解策略，并包含了有关支持使用这些策略重新配方的药品的稳定性数据和生物等效性 研究的新建议。
指南提供了实施亚硝胺杂质控制策略 的新建议。指南阐明了制药商应如何评估检测结果，以确定是否需要制定亚硝胺杂质质量标准 ，并提供了如何报告修订的质量标准的建议，何时以及如何联系 FDA。指南还推荐了建立总亚硝胺杂质限制的替代方法。
指南提供了实施指南中所述建议的推荐时间表。FDA 指出，制药商和申请人 应已在 2023 年 10 月 1 日之前完成评估其药品中小分子亚硝胺的三步流程。此外，由于最近才发现 NDSRI 杂质，FDA 建议在 2025 年 8 月 1 日之前完成可能含有 NDSRI 的药品的确证检测和已获批申请的变更 申报。
为反映相关信息的不断发展和高度技术性，FDA 打算在即将更新的综合网页上提供某些与该指南相关的当前信息，包括推荐的可接受摄入量 限度、新兴的科学和技术问题、某些亚硝胺杂质的确证性检测的推荐分析方法、推荐的亚硝胺杂质安全性检测方法，以及实施缓解建议的推荐时间表。
修订指南新增了两个附件，附件 A 细数了从 2018 年开始 FDA 对亚硝胺杂质的调查时间表。附件 C 给出了有关一个药品中含多个亚硝胺的推荐可接受摄入限度的控制和质量标准示例。
参见资讯：FDA 大幅修订亚硝胺指南，增加亚硝胺药物成分相关杂质的内容
09.03 【WHO】抗生素生产的废水和固体废物管理指南
09.03 【WHO】世卫组织为遏制制药业抗生素污染问题发布新的全球指导方针
这份 98 页的文件为制药商建立了管理抗生素 生产设施排放的框架。指南采用 WHO 水安全指导文件中使用的通用概念框架，涵盖三个核心要素，包括根据暴露和风险评估确定抗性选择和生态影响的目标，建立风险管理 流程以利用危害分析与关键控制点（HACCP ）原则实现这些目标，并建议进行独立审计以确证目标是否得到满足。
指南涵盖了供所有人类和动物使用的所有抗生素，并涵盖了从活性药物成分和配方生产到成品 的所有步骤，包括初级包装。其还制定了基于人类健康的目标，以减少抗生素耐药性 的出现和传播，并包括一个风险管理系统，以实现目标并通过外部审计进行验证。
指南指出，生产工厂应实施风险管理计划，包括内部审计，以确保实现目标。此类计划可以是独立的，也可以纳入其它风险管理活动中，生产商还应参与并向审计人员和公众提供结果。
参见资讯：WHO 发布抗生素生产废水废物管理定稿指南
09.04 【WHO】用于确定和指导针对可能造成流行和大流行的新出现和重新出现的病原体来源的研究的 WHO 全球框架
09.04 【WHO】发布全球框架以了解新的病原体或重新出现的病原体的来源
09.03 【EMA】ICH E11A 儿科外推法 内容更新
09.02 【WHO】帮助资助和实施抗微生物药耐药性（AMR）国家行动计划的方法和工具
【注册、审评、审批】
09.06【FDA】SOPP 8404：立卷审查拒收程序
09.05【PMDA】药品 PMDA 风险沟通 更新
09.05 【PMDA】药品 审评报告 新增 Ebglyss
09.03 【FDA】Novavax COVID-19 疫苗，佐剂 页面更新
09.03 【EMA】关于修订“针对人类生殖和哺乳的药品风险评估指南：从数据到标签”的概念性文件 内容更新
09.02 【PMDA】药品 审评报告 新增 Voydeya & Zilbrysq
【研发与临床】
09.03 【FDA】处方医师对黑框警告的理解：一项定性研究
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER） 最近公布了一项定性研究 ，探讨医务人员在为患者做出治疗决策时如何考虑黑框警告，以及医务人员如何与患者沟通黑框警告信息。
CDER 工作的一个重要部分就是传达最新的药物安全信息，以帮助医务人员及其患者能够做出最明智的治疗决策。CDER 实现这一目标的方法之一时在某些处方的标签中添加黑框警告，以向医务人员突出显示与药物相关的严重风险的重要信息。当存在可以通过适当用药来减轻的严重风险时，或者在评估药物对个体患者的获益和风险时应考虑存在严重风险的情况下，药物标签中通常需要黑框警告。虽然黑框警告是一种重要的风险管理 工具，但人们对其对于医务人员处方或患者用药预期以及可能的意向外影响知之甚少。
这项研究为黑框警告如何适应医务人员的治疗决策及其与患者的沟通提供了新的洞察。这些发现还强调了个体患者获益-风险决策的微妙复杂性和具体情况的特定性质。
参见资讯：FDA 探索黑框警告对医生治疗决策的影响
09.03 【FDA】指南定稿 生物研究监测技术一致性指南
【GxP 与检查】
09.06【FDA】483 日本 Taenaka Kogyo Co., Ltd.
09.06【FDA】483 印度 Biocon Biologics Limited
09.06【FDA】警告信 美国 Regenerative Processing Plant, LLC
09.06 【FDA】进口禁令 66-40 新增印度 MMC HEALTHCARE LTD.
09.03 【FDA】警告信 美国 Julio R. Flamini, M.D./Clinical Integrative Research Center of Atlanta
09.03 【FDA】警告信 美国 Mother Stem Institute, Corp.
09.03 【FDA】警告信 美国 Kaylaan LLC
【仿制药和生物类似药】
09.04 【FDA】仿制药计划月度和季度活动报告（2024财年）页面更新
【医疗器械】
09.05【FDA】指南草案 产品生命周期全程纳入自愿提供的患者偏好信息
美国 FDA 于 9 月 5 日发布了题为“产品生命周期全程纳入自愿提供的患者偏好信息”的更新指南草案 ，对先前关于医疗器械使用自愿提供的患者偏好信息（Patient Preference Information）的指南 进行了重大修订，将重点从上市前阶段扩展到将 PPI 纳入整个产品生命周期。
FDA 表示，新指南草案的修订是基于其在行业申办 PPI 研究方面积累的丰富经验，以及对 PPI 试验设计更深入的理解等方面。FDA 指出，发布此指南草案是为了提议对 2016 年指南进行修订，以反映 FDA 当前获益-风险范式，这一范式在适当情况下可包括 PPI，并根评估患者对器械偏好，提供额外考虑和实用建议。
参见资讯：FDA 更新医疗器械患者偏好指南，扩展至整个产品生命周期
【其它】
09.05【FDA】FDA 认定 Umary 和 Amazy 产品可能对健康有害而警告消费者不要购买或使用
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适用岗位及工作建议：
药物警戒人员（PV）：必读。应密切关注孕妇和哺乳期妇女的药物使用数据，以支持药物警戒活动和风险管理。 注册专员（RA）：必读。需确保注册文件中包含关于孕妇和哺乳期妇女使用药品的适当信息和风险评估。 临床研究协调员（CRC）：必读。在设计临床试验时，应考虑孕妇和哺乳期妇女的特殊需求和风险评估。 研发科学家（R&D）：必读。在药物开发早期阶段，应考虑对孕妇和哺乳期妇女的潜在影响。 文件适用范围：
要点总结：
特定人群的安全性考量 ：强调了对孕妇和哺乳期妇女使用药品的安全性数据收集和评估的重要性，以及在药品风险管理计划中的特别考虑。风险管理计划（RMP） ：明确了药品在孕妇和哺乳期妇女中使用的潜在风险和利益，以及如何通过RMP来识别、描述和最小化这些风险。不良事件的管理与报告 ：提出了对孕妇和哺乳期妇女使用药品后出现的不良事件的收集、评估和报告要求。定期安全更新报告（PSUR） ：强调了在PSUR中包含孕妇和哺乳期妇女使用药品的安全性信息的必要性。上市后安全研究（PASS） ：鼓励进行针对孕妇和哺乳期妇女的药品使用进行专门的安全性研究，以更好地理解相关风险。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
RA（注册）：必读。了解大型语言模型在药品注册中的应用和监管要求。 QA（质量管理）：必读。掌握大型语言模型在质量保证过程中的合规性。 研发：必读。确保研发过程中使用的大型语言模型符合监管指南。 临床：必读。了解在临床研究中使用大型语言模型的指导原则。 工作建议：
RA：在注册文件中明确指出大型语言模型的使用情况及其合规性评估。 QA：监控大型语言模型在质量控制中的应用，确保数据的准确性和完整性。 研发：在研发报告中详细记录大型语言模型的使用细节，包括算法的选择和验证过程。 临床：在临床研究报告中包含大型语言模型的使用说明，以及对结果的影响分析。 文件适用范围：
文件要点总结：
合规性要求： 明确指出大型语言模型的使用必须遵守相关的法规和指导原则。数据保护： 强调在使用大型语言模型时，必须确保患者数据的隐私和安全。透明度和可解释性： 要求在使用模型时提供足够的透明度，并对模型的决策过程进行解释。模型验证： 规定了对大型语言模型进行严格验证的必要性，以确保其在监管活动中的可靠性。持续监控： 鼓励对大型语言模型的性能进行持续监控，以适应监管科学的发展。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研究（Clinical）：负责儿科临床试验设计和数据解读，应确保试验设计符合E11A指南要求，合理外推成人数据。 注册（Regulatory Affairs）：负责儿科药物的注册申报和监管策略制定，需熟悉E11A指南，为儿科药物注册提供科学依据和监管策略。 研发（R&D）：参与儿科药物的早期研发和临床前研究，在药物研发早期考虑儿科适应症，评估外推成人数据的可行性。 文件适用范围：
要点总结：
儿科外推原则 ：明确了儿科药物研发中成人数据外推的科学原则和方法。数据外推条件 ：规定了成人数据外推至儿科人群的条件，包括药物作用机制、药代动力学和疗效终点的相似性。外推数据要求 ：强调了外推数据的质量和完整性，以及对成人和儿科人群数据的比较分析。监管策略 ：提出了监管机构在儿科药物研发中的策略和考量，包括外推的合理性和风险管理。临床试验设计 ：鼓励在儿科药物研发中采用创新的临床试验设计，以支持数据外推。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床（Clinical） ：应熟悉临床试验数据的组织和提交要求，确保临床研究数据的准确性和完整性。注册（Regulatory Affairs） ：需掌握eCTD格式提交的具体要求，以便在新药申请（NDAs）、生物制品许可申请（BLAs）及补充申请中正确提交临床数据。质量管理（QA） ：应监督临床数据的收集和提交流程，确保符合FDA的技术和法规要求。生物统计（Biostatistics） ：应理解临床数据集的变量命名和组织结构，以确保数据分析的准确性。文件适用范围：
文件要点总结：
临床研究信息组织 ：“应当”提供所有临床试验场所的全面且易于定位的列表，以及合同研究相关活动的实体列表。受试者层面数据列表 ：“明确”要求按临床场所组织受试者层面的数据列表，包括同意参与研究的受试者、治疗分配、中止研究等关键信息。总结层面的临床场所数据集 ：“规定”提交包含所有主要研究的总结层面临床场所数据集，以支持申请中的安全性和有效性。eCTD格式提交 ：“鼓励”使用电子通用技术文档（eCTD）格式提交临床研究信息和数据列表，以便于FDA的审阅和监控。数据文件创建 ：“特别”强调了创建数据文件时的模板和结构要求，以确保数据的一致性和可提取性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位建议：
QA（质量保证）：确保生产过程中的亚硝胺杂质控制符合FDA指南要求。 QAP（质量保证人员）：负责监督和验证亚硝胺杂质控制措施的有效性。 R&D（研发）：在药物研发阶段考虑亚硝胺杂质的潜在风险并采取预防措施。 Regulatory Affairs（注册事务）：负责将FDA指南要求整合到注册文件和申报材料中。 适用范围说明：
文件要点总结：
亚硝胺杂质控制： 明确要求制药企业在药品生产过程中严格控制亚硝胺杂质，以确保药品安全。风险评估： 强调对药品中亚硝胺杂质的风险进行评估，并根据评估结果采取相应的控制措施。检测方法： 规定了亚硝胺杂质的检测方法，要求企业采用科学有效的方法进行检测。质量标准： 新增了亚硝胺杂质的质量控制标准，要求企业在药品质量标准中包含亚硝胺杂质的限值。监管合作： 鼓励企业与FDA合作，共同提高药品中亚硝胺杂质控制的水平。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研究（Clinical） ：必读，以确保在临床试验设计和执行中考虑患者偏好。注册（Regulatory Affairs） ：必读，用于理解如何在药品注册过程中整合患者偏好信息。市场准入（Market Access） ：必读，以评估患者偏好信息对市场策略的影响。工作建议：
临床研究：在设计临床试验时，应考虑收集和分析患者偏好，以优化试验方案。 注册：在准备注册文件时，应包括患者偏好信息，以支持药品的市场准入。 市场准入：利用患者偏好信息来支持药品的市场定位和定价策略。 文件适用范围：
文件要点总结：
患者偏好信息的整合： 明确指出在产品生命周期的各个阶段，包括研发、注册、市场准入等，都应考虑患者偏好信息。自愿性原则： 强调患者偏好信息的收集应基于自愿原则，确保信息的真实性和代表性。数据的科学性和可靠性： 规定在整合患者偏好信息时，必须确保数据的科学性和可靠性。监管沟通： 鼓励企业与FDA进行沟通，以确保患者偏好信息的适当使用和整合。持续更新： 强调在整个产品生命周期中，患者偏好信息应持续更新，以反映最新的患者需求和偏好。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
RA（注册）：负责理解FDA的立卷审查拒收程序，确保提交的文件符合要求。 QA（质量管理）：需了解拒收程序，以确保质量管理体系符合FDA要求。 研发：在文件准备阶段，应参考拒收程序，避免提交不合格文件。 工作建议：
RA：定期审查和更新注册文件，以符合FDA的最新要求。 QA：在文件提交前进行质量审核，确保无拒收风险。 研发：在研发阶段就考虑FDA的立卷审查标准，减少后期修改。 适用范围：
文件要点：
立卷审查拒收标准： 明确了FDA在何种情况下会拒收文件，包括不完整或不准确的信息。拒收通知： 规定了FDA如何通知申请人文件被拒收，以及通知的内容。申请人的补救措施： 鼓励申请人在收到拒收通知后，采取适当措施修正文件。拒收记录： 强调FDA将记录所有拒收事件，以供内部管理和改进流程。持续沟通： 鼓励申请人与FDA保持沟通，以解决立卷审查过程中的问题。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
EHS（环境健康安全）专员：负责确保废水和固体废物处理流程符合WHO指南要求。 生产部门负责人：需了解废水和固体废物管理流程，确保生产过程中的合规性。 质量保证（QA）部门：监督废水和固体废物处理是否符合质量标准和法规要求。 适用范围：
文件要点总结：
废水管理规定： 明确指出抗生素生产过程中产生的废水必须经过适当处理，以减少对环境和公共健康的影响。固体废物处理： 强调固体废物的分类、储存和安全处置，禁止未经处理直接排放。监测和记录： 要求企业建立废水和固体废物处理的监测系统，并保持详细记录，以备监管机构审查。员工培训： 特别强调对员工进行废水和固体废物管理的培训，确保操作符合WHO指南。应急响应计划： 规定企业应制定应急预案，以应对废水和固体废物处理过程中可能出现的紧急情况。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
