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出自识林

2024-09-05

美国 FDA 于 9 月 4 日发布了《人用药中亚硝胺杂质控制》的第二次修订定指南，指南解释了 FDA 对于制药商和申请人如何检测和防止产品中出现不可接受水平的亚硝胺杂质含量的建议。

该指南发布后立即生效，提供了有关小分子亚硝胺杂质和亚硝胺药物成分相关杂质（nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI）形成的潜在根本原因、亚硝胺杂质的检测、以及防止或减少小分子亚硝胺杂质和 NDSRI 存在的风险评估、检测以及控制和其它策略的实施建议。

指南修订了 2021 年 2 月 24 日发布的同名定稿指南，修订指南增加了大量内容，篇幅从先前的 24 页增加到 46 页。指南进行了以下更改：

• 指南介绍了亚硝胺杂质的两个一般结构类别：小分子亚硝胺杂质（即，与 API 结构不相似的亚硝胺杂质）和与 API 结构相似且通常特定于每种 API 的 NDSRI。NDSRI 在另一题为《亚硝胺药物成分相关杂质（NDSRI）的推荐可接受摄入量限度》的指南中有更详细的描述。此次修订提供了有关 NDSRI 形成的潜在根本原因、控制和减少 NDSRI 存在的缓解策略的更多信息。指南推荐了减少或消除亚硝胺杂质的缓解策略，并包含了有关支持使用这些策略重新配方的药品的稳定性数据和生物等效性研究的新建议。

• 指南提供了实施亚硝胺杂质控制策略的新建议。指南阐明了制药商应如何评估检测结果，以确定是否需要制定亚硝胺杂质质量标准，并提供了如何报告修订的质量标准的建议，何时以及如何联系 FDA。指南还推荐了建立总亚硝胺杂质限制的替代方法。

• 指南提供了实施指南中所述建议的推荐时间表。FDA 指出，制药商和申请人应已在 2023 年 10 月 1 日之前完成评估其药品中小分子亚硝胺的三步流程。此外，由于最近才发现 NDSRI 杂质，FDA 建议在 2025 年 8 月 1 日之前完成可能含有 NDSRI 的药品的确证检测和已获批申请的变更申报。

• 为反映相关信息的不断发展和高度技术性，FDA 打算在即将更新的综合网页上提供某些与该指南相关的当前信息，包括推荐的可接受摄入量限度、新兴的科学和技术问题、某些亚硝胺杂质的确证性检测的推荐分析方法、推荐的亚硝胺杂质安全性检测方法，以及实施缓解建议的推荐时间表。

• 修订指南新增了两个附件，附件 A 细数了从 2018 年开始 FDA 对亚硝胺杂质的调查时间表。附件 C 给出了有关一个药品中含多个亚硝胺的推荐可接受摄入限度的控制和质量标准示例。

这份指南值得仔细阅读，后续识林将就该指南给出进一步解读。

作者：识林-椒

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