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国际药政每周概要：FDA突破性疗法可能撤销，培南类药物独立生产，食物影响，寡核苷酸药物临床药理学
出自识林
国际药政每周概要：FDA突破性疗法可能撤销，培南类药物独立生产，食物影响，寡核苷酸药物临床药理学
2022-06-28
【创新药物与临床】
6.20，【EU】临床研究中使用未获批药品（标签规则）征求意见
这份征求意见取消了在特定情况下用于临床试验的未经授权药品的直接包装（例如注射器）上显示有效期的义务。
其目的是防止与重新贴标程序相关的额外安全和质量风险，以及减少频繁重新供货的必要性，从而尽量避免临床试验的延误。
6.23，【FDA】指南定稿 IND和NDA中评估食物对药物的影响 - 临床药理学考虑
本指南向计划对IND的口服药物产品开展食物效应(FE)研究的申办者提供建议，以支持新药申请(NDA)以及补充申请。本指南修订并取代了2002年FDA指南的一部分，题为《食物效应生物利用度和餐后（FED）生物等效性研究》（2002年12月）。关于在简化新药申请(ANDA)中提交的餐后生物等效性(BE)研究的信息现在可见《根据ANDA提交的药物的药代动力学终点的生物等效性研究》（2021年8月）。关于联合可比性研究的具体建议现在在题为《在NDA或IND中提交的生物利用度研究 - 一般考虑》（2022年4月）的FDA指南中阐明。
6.24，【FDA】指南草案 寡核苷酸治疗药品研发的临床药理学考虑
本指南为协助行业开发寡核苷酸疗法提供建议。具体建议包括寡核苷酸治疗开发过程中的药代动力学、药效学和安全性评估：
本指南就开展上述评估的时机和选择提供了建议。
寡核苷酸疗法是一种新兴疗法，正在开发的药物数量越来越多。反义和小干扰RNA (siRNA)寡核苷酸疗法近年来已获得FDA批准治疗罕见疾病。此外，目前正在开发许多用于治疗常见慢性疾病的寡核苷酸疗法。
本指南中的建议通常适用于采用以RNA为中心的作用机制的寡核苷酸疗法。本指南的范围不包括对任何特定表征（例如，主链修饰、特定缀合）提供建议。本指南基于迄今为止新药申请(NDA)中的寡核苷酸疗法开发中获得的知识。随着寡核苷酸疗法的发展（例如，对碱基和/或骨架、结构、递送策略的化学修饰），申办者应联系对应的审评部门，以解决与本指南第II.A节至D节相关的问题。
【注册、审评、审批】
6.20，【EMA】上市许可前指南 内容更新
6.20，【EMA】对集权程序用户的上市后程序的建议 内容更新
有更新的部分，识林已红字标出，便于用户查阅，包括：
6.23，【FDA】指南草案 取消突破性治疗指定的考量
本指南解释了在评估药物开发计划期间，FDA如何考虑是否撤销突破性治疗指定(BTD)。本指南与《药物和生物制品行业加速计划指南》（2014年5月）以及CDER和CBER发布的其他BTD政策和程序中包含的有关BTD的信息保持一致，作为补充。
突破性治疗指定适用于药物（单独或与其他药物联合使用）及其正在研究的特定用途。然而，支持授予特定药物BTD的信息可能会随着时间而改变。一些在早期开发中看起来很有希望的药物在后期试验中可能未被证明是安全或有效的，或者在后期开发阶段可能无法观察到早期开发所揭示的治疗效果。因此，鉴于BTD计划的资源密集型性质，并且根据FDA仅向符合法律标准的药物授予BTD的权力，FDA定期评估指定产品是否继续符合BTD标准。如果后续数据不再支持该指定，FDA可能会撤销该指定。
6.24，【FDA】指南定稿 以其他电子形式提交申请
本指南的建议是针对联邦食品、药品和化妆品法案(FD&C法案) (21 U.S.C. 379k-1)第745A(a)节要求的豁免或免除情形，并要求替代电子格式提交。这些建议与CDER和CBER，以及与部分NDA，ANDA，DMF，BLA和IND都相关。
根据FD&C法案第745A(a)条获得豁免或免除以电子通用技术文件(eCTD)格式提交的申办者和申请人，仍应以电子方式提交资料，因为FDA致力于将业务流程和记录保存过渡到完全电子环境。
本指南就是指导企业如何进行其他形式的电子提交。
其他动态
6.20，【PMDA】药品审评报告 新增Xofluza
6.23，【FDA】COVID-19疫苗紧急使用授权 页面更新
6.23，【FDA】COVID-19药品和非疫苗生物制品紧急使用授权 页面更新
6.23，【FDA】FDA D.I.S.C.O. Burst版：FDA批准Opdivo联合化疗，Opdivo联合Yervoy用于一线晚期或转移性食管鳞状细胞癌；批准Kymriah (tisagenlecleucel)用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤
【CMC与仿制药】
6.20，【USP】美国药典-国家处方集(USP–NF)更新
更新内容包括
修订公告（Revision Bulletins，RBs）
勘误（Errata，ERR）
企业用户可至识林“美国药典-国家处方集(USP–NF)”页面检索，并跳转至USP官方页面。
其他动态
6.23，【EMA】修订恩杂鲁胺BE指南
6.23，【EMA】修订依鲁替尼BE指南
国内外BE指南请见识林“BE指南数据库”。
【cGMP与全球检查】
6.23，【FDA】指南草案 非青霉素β-内酰胺类药物：用于预防交叉污染的cGMP框架
本指南描述了防止药物被含有β-内酰胺环的化合物交叉污染的重要方法、设施设计要素和控制措施。本指南阐述了非青霉素β-内酰胺类抗菌药物和非抗菌β-内酰胺类化合物中的交叉反应的可能性，以及相对的健康风险。
本指南建议将非青霉素β-内酰胺类抗菌药物的生产操作与其他药物的生产操作完全地、全面地分离。对于非抗菌β-内酰胺化合物的制造商，本指南提供了有关预防交叉污染策略的建议，包括相关设计特征和控制方法的示例，供那些寻求证明交叉污染预防策略合理性，从而无需进行完全和全面分离的厂家参考。
其他动态
6.21，【FDA】警告信 墨西哥Glicerinas Industriales, S.A. de C.V.
6.21，【FDA】进口禁令66-79新增墨西哥Glicerinas Industriales, S.A de C.V
识林亦有专门的“进口禁令”汇总页面：
6.24，【FDA】483美国Central Admixture Pharmacy Services, Inc.
6.24，【FDA】483美国Expert Compounding Pharmacy
【监管综合】
6.22，【FDA】指南议程：2022日历年CBER计划发布的指南（2022年6月更新）
与1月版本进行“页面比对”，可知CBER将会在2022年发布2份细胞和基因治疗指南，以及其他指南。
识林用户也可使用“页面比对”来做英文的花脸稿。该工具的介绍请点击。
6.23，【EMA】2021年度活动报告
EMA发布156页报告，全面阐述其2021年开展的活动和取得的成就。
2021年主要结论
尽管2021年又是充满挑战的一年，但EMA继续成功履行其使命，在药物评估和监督方面促进科学卓越，造福公众和动物健康。该机构通过及时评估用于预防和治疗SARS-CoV-2感染的疫苗和疗法，支持欧盟应对全球大流行。EMA 2021年预算已全面实施，盈余2500万欧元，将退还给欧盟委员会。
2021年人用药方面
2021年，EMA许可92种药物上市。其中，54种含有一种以前从未在欧盟获得授权的新活性物质。该机构还许可了89种已获准在欧盟上市的药物的适应症扩展，为患者提供了新的治疗机会。2021年期间，三种药物在获得加速上市许可后获得了正式上市许可。该机制针对能够解决未满足的医疗需求的药物，允许EMA科学委员会更快地评估符合条件的药物。
13种药物有条件上市许可，这是欧盟让患者及早获得新药的可能性之一。这对于应对公共卫生紧急情况尤其重要，例如目前正在经历的COVID-19；4种药物是在特殊情况下获得批准的，这种途径允许患者获得标准授权下无法批准的药物，因为其无法获得全面的数据。
在PRIME计划的背景下，6种药物获批。该计划旨在帮助患者尽早从针对未满足医疗需求的有前景的药物中受益。此外，EMA在欧盟孤儿药框架下确认了19项孤儿药认定，其目的是鼓励面向罕见病药品的开发和上市。
6.23，【FDA】FDA发布针对包括ALS在内的罕见神经退行性疾病的行动计划
该行动计划是FDA积极应对包括ALS在内的罕见神经退行性疾病的药物开发挑战以改善患者健康的蓝图。具体行动包括监管科学举措、改进现有计划和新政策举措。该计划是根据拜登总统于2021年12月23日签署成为法律的《加速获得ALS关键疗法法案》或“ALS法案”制定的。
在五年内，该计划将专注于针对性的活动来促进科学进步和促进罕见神经退行性疾病的创新，包括：
- 建立罕见神经退行性疾病的公私合作伙伴关系（22财年）。
- 制定针对疾病的科学战略（22财年 - 26财年）。
ALS科学战略是行动计划中专门针对ALS的一个组成部分。它为FDA的活动提供了一个前瞻性框架，以评估关键的监管科学优先事项。ALS科学战略的重点领域是：
- 改进疾病发病机制和自然史的表征：包括量化疾病进展、预测和预后生物标志物，以及必要的基础科学发现的有效转化和实施。
- 尽可能促进患者获得新药，并通过减少不同人群面临的障碍和负担来促进临床试验可及；利用数字健康技术和分散试验设计；并确保在临床开发计划中包括扩大可及性的方案（通常在临床试验之外）。
- 增强临床试验基础设施和敏捷性，以便及早选择有前景的候选治疗药物以进行进一步开发，优化临床试验设计，改善试验的可及性，简化临床试验操作，并减少药物开发的时间和成本。
其他动态
6.20，【EMA】全球监管机构努力加强COVID-19大流行下的观察研究合作
6.22，【WHO】BS/2022.2423确保脊髓灰质炎疫苗（口服、活疫苗、减毒疫苗）质量、安全性和有效性的建议
6.22，【FDA】联邦公告：改进510(k)提交的准备和审评：CBER，自愿电子提交模板和资源试点计划
6.22，【EMA】平行销售年度更新检查清单
6.23，【EMA】针对人冠状病毒变异株更新提供保护的疫苗的程序性指南 - 监管和程序要求
6.23，【HMA】CMDh蓝框要求 内容更新
6.23，【HMA】CMDh关于担当参考成员国请求的成员国建议 内容更新
6.24，【PMDA】药品PMDA风险沟通 更新
6.24，【WHO】WHO发布关于丙型肝炎感染的最新指南 - 包括关于青少年和儿童治疗、简化服务提供和诊断的新建议
6.24，【FDA】MAPP 5100.6 生物统计学办公室创建兴趣小组的政策和程序
作者：识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - QA: 确保对EMA的预授权程序性建议有深入理解，以便在药品上市许可前确保生产和质量控制流程符合规定。
- 注册：熟悉集中审批程序中的预授权步骤，以确保申请材料的合规性和完整性。
- 研发：理解在药品研发阶段需遵守的EMA指南，确保研发成果满足上市前的要求。
文件适用范围：
本文专为使用集中审批程序的药品上市许可前提供程序性建议，适用于欧洲经济区内的化学药品和生物制品。由欧洲药品管理局（EMA）发布，适用于Biotech、大型药企以及跨国药企。 文件要点总结： - 预授权程序性建议：强调了在药品上市许可申请阶段，申请人需遵循的程序性要求和时间点。
- 申请类型与申请人：明确了不同类型的申请（如新药、仿制药等）和申请人（如药企、Biotech等）需遵守的具体指南。
- 提交前准备：指出了在正式提交申请前，申请人需完成的准备工作，包括产品信息、处方状态、孤儿药和儿科用药要求等。
- 文件提交、验证与费用：规定了申请文件的提交流程、验证标准以及相关费用的支付细节。
- 申请评估：概述了EMA对药品上市许可申请的评估流程，包括程序、检查和市场独占性等方面。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 临床研究：负责设计和执行生物利用度研究，确保研究符合FDA指南要求。
- 注册：负责提交INDs和NDAs，需要理解生物利用度数据对注册文件的影响。
- 研发：在药物开发过程中，需要考虑生物利用度研究设计和结果。
- QA：确保生物利用度研究和相关流程符合FDA的质量和合规性要求。
工作建议： - 临床研究：设计生物利用度研究时，考虑使用交叉设计以减少个体差异，确保有足够的样本量和适当的洗脱期。
- 注册：在提交文件时，包含生物利用度研究的详细描述和结果，以及如何满足FDA的生物等效性标准。
- 研发：在药物设计阶段考虑生物利用度，选择合适的剂型和配方以优化药物吸收和释放。
- QA：监控生物利用度研究的执行，确保所有程序和分析方法符合FDA的指导原则和法规要求。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的口服剂型，包括速释(IR)和缓释(MR)药物产品，以及非口服给药途径的药物产品，如经皮给药系统和某些阴道、直肠和鼻腔药物产品。适用于在美国进行新药申请(NDA)或临床研究申请(IND)的药品。 要点总结： - 生物利用度研究设计：推荐使用交叉设计进行生物利用度比较研究，以减少个体差异，提高研究的敏感性。
- 食物影响：对于新药产品，应评估食物对生物利用度的影响，并在适当情况下进行高脂餐后研究。
- 特殊剂型考虑：对于缓释和控释剂型，需要特别考虑药物释放特性和生物利用度评估方法。
- 药物相互作用：在固定剂量组合产品中，需要评估各活性成分的生物利用度，并考虑药物间可能的相互作用。
- 内源性物质：对于含有与人体内源性物质相同的药物产品，需要考虑如何准确测定药物的生物利用度。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 注册（RA）：必读。需了解ANDA提交要求及生物等效性（BE）研究指南，以确保申报资料符合FDA规定。
- 临床（Clin）：必读。负责设计和执行BE研究，需掌握FDA对BE研究的具体要求。
- 研发（R&D）：必读。在药物开发过程中需考虑BE研究设计和生物分析方法学的要求。
- QA：必读。需监督BE研究的执行，确保研究质量和合规性。
工作建议： - 注册（RA）：
- 确保ANDA申报资料中包含符合本指南要求的BE研究数据。
- 与FDA沟通，解决ANDA申报过程中与BE相关的任何问题。
- 临床（Clin）：
- 根据指南设计BE研究方案，包括受试者选择、给药方式、样本收集和分析方法。
- 确保研究遵循FDA推荐的统计方法和数据分析。
- 研发（R&D）：
- 在药物开发早期考虑BE研究要求，优化药物配方和生产工艺。
- 与临床团队合作，确保BE研究的顺利进行。
- QA：
- 审核BE研究方案和报告，确保符合FDA指南和GCP要求。
- 监督BE研究的执行，确保数据的完整性和准确性。
适用范围：
本文适用于化学药的仿制药（ANDA），包括口服制剂和非口服给药系统（如透皮给药系统），由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企及CRO和CDMO等企业。 要点总结： - BE研究要求：明确了ANDA中必须包含的BE信息要求，强调了与参考药品（RLD）的生物等效性比较。
- 研究设计：推荐使用两周期、两序列、两治疗、单剂量交叉研究设计，强调了单剂量研究的敏感性。
- 生物分析方法学：强调了生物分析方法的准确性、精确性、选择性、灵敏度和可重复性。
- 特殊剂型BE研究：针对不同剂型（如口服溶液、即时释放产品、缓释产品等）提供了具体的BE研究指导。
- 统计分析方法：详细介绍了高变异药物和窄治疗指数药物的参考标定平均BE分析方法。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 临床药理学专员：应深入理解寡核苷酸治疗剂的药代动力学和药效学特性，以及它们如何影响药物安全性和有效性评估。
- 药物安全专员：需关注免疫原性风险评估和器官损伤对药物安全性的影响。
- 注册专员：了解FDA对于寡核苷酸治疗剂的监管要求，以便在注册申报时满足相应标准。
- 研发科学家：掌握寡核苷酸治疗剂的化学修饰、作用机制和递送策略，以指导药物设计和开发。
文件适用范围：
本文适用于指导美国FDA监管下的寡核苷酸治疗药品的临床药理学考虑，包括化学药、生物制品和疫苗等类型，主要针对使用RNA为中心作用机制的寡核苷酸治疗剂，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - QT间期延长评估：建议所有寡核苷酸治疗剂开发项目提交QT延长风险评估和QT评估计划，依据FDA E14指南进行。
- 免疫原性风险评估：应遵循基于风险的方法，包括产品特性、药理学特性和患者特征，以及开发多级免疫原性分析。
- 器官损伤影响评估：申办方应确定肝肾在寡核苷酸治疗剂处置中的作用，并在后期试验中纳入具有不同肝肾功能的受试者。
- 药物相互作用考量：寡核苷酸治疗剂通常不通过CYP酶代谢，但应评估其作为CYP酶和转运蛋白的潜在调节剂。
- 药效学相互作用：鼓励申办方就药效学药物相互作用的评估与相关审评部门进行沟通。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - RA（注册）：必读。需了解FDA 510(k)提交的电子化要求，准备和审评流程的改进，以及参与试点计划的流程和要求。
- QA（质量管理）：必读。需掌握eSTAR模板的使用，确保提交资料的完整性和合规性。
- 研发：必读。了解FDA对510(k)提交资料的新要求，以便在产品开发阶段就符合监管要求。
工作建议： - RA（注册）：
- 跟进FDA关于510(k)提交的最新指南和试点计划，准备参与eSTAR试点。
- 与QA和研发团队合作，确保提交资料符合eSTAR模板要求。
- QA（质量管理）：
- 熟悉eSTAR模板的使用，提供必要的培训和支持。
- 审核提交资料，确保资料的完整性和准确性。
- 研发：
- 在产品设计和开发阶段，考虑FDA的监管要求，确保产品符合510(k)提交的标准。
- 与RA团队合作，确保产品资料符合eSTAR模板的要求。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的生物制品（CBER）的510(k)提交，包括创新药和仿制药，适用于参与FDA自愿电子提交模板和资源试点计划的Biotech和大型药企。 文件要点： - eSTAR试点计划启动：FDA宣布启动CBER自愿eSTAR试点计划，旨在提高行业准备和FDA审评510(k)提交的一致性和效率。
- 参与条件：参与者需在加入试点计划后1个月内使用eSTAR提交510(k)，并愿意提供反馈。
- 技术审评：FDA将对使用eSTAR提交的510(k)进行技术审评，预计在收到后15天内完成。
- 反馈收集：FDA将收集参与者对eSTAR使用的反馈，以改进模板和审评流程。
- 电子提交要求：FDA强调了电子提交的重要性，并提供了eSTAR模板以支持电子提交。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有非青霉素β-内酰胺类抗生素的生产操作符合FDA的CGMP框架，包括完整的物理隔离和额外的设计及程序控制。
- 生产：在生产非青霉素β-内酰胺类化合物时，实施严格的控制策略，包括设施设计、设备使用、物料和人员流动的控制。
- 注册：在提交注册文件时，包含有关如何防止交叉污染的详细说明，包括设施设计和控制措施。
- 研发：在药物开发阶段考虑潜在的交叉污染风险，并在设计阶段就考虑如何通过设计和控制措施来减轻这些风险。
适用范围：
本文适用于非青霉素β-内酰胺类抗生素和非抗生素β-内酰胺化合物的化学药品，包括原料药(API)和成品药，由FDA发布，适用于包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO在内的各类企业。 要点总结： - 交叉污染风险管理：强调了对非青霉素β-内酰胺类抗生素和非抗生素β-内酰胺化合物的交叉污染风险进行严格管理的重要性。
- 完全和全面的隔离：建议对非青霉素β-内酰胺类抗生素的生产操作进行完全和全面的隔离，包括独立的空调系统。
- 非抗生素β-内酰胺化合物：对于非抗生素β-内酰胺化合物，如果存在不确定性或已知的过敏风险，推荐采用与非青霉素β-内酰胺类抗生素相同的隔离预防策略。
- 替代预防策略：在某些情况下，如果有足够的数据支持，可以考虑使用替代的交叉污染预防策略。
- 设计和控制措施：提供了设计和控制措施的例子，以帮助制造商制定有效的交叉污染预防策略。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - PV（药物警戒）：必须熟悉指南内容，确保药物警戒活动符合HMA和CMDh的推荐标准。
- RA（注册）：应根据指南更新注册策略，确保申请RMS资格的流程和文件符合要求。
- QA（质量管理）：需审核和监督药物警戒体系，确保符合HMA和CMDh的推荐实践。
适用范围：
本文适用于在欧盟成员国进行药物警戒活动的生物制品、化学药等药品类型，特别针对创新药和仿制药，由Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别发布和实施。 文件要点总结： - RMS资格申请流程： 明确了申请成为参考成员国（RMS）的流程和要求，强调了申请材料的完整性和准确性。
- 药物警戒体系要求： 规定了药物警戒体系应满足的标准，包括对药物安全信息的收集、评估和报告。
- 跨成员国合作： 鼓励成员国之间在药物警戒活动中进行合作，以提高监管效率和效果。
- 风险管理计划： 强调了风险管理计划的重要性，要求企业制定并实施有效的风险管理措施。
- 持续监管和更新： 规定了对RMS资格的持续监管要求，以及对药物警戒活动的定期评估和更新。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
