首页 > 资讯 > 工艺验证中供者细胞选择和最大产能考量，CDE免疫细胞治疗产品药学指南定稿

出自识林

2022-06-02

5月31日，CDE在《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则》“征求意见（2020.09.30）”的基础上发布“试行”版本，并于发布之日起施行。

两版之间存在多处调整，在大的框架上，试行稿不再单独设置“工艺变更”和“环境和生物安全性”章节，而是在一般原则中概述性提及；在细节方面，包括内容性、行文、措辞均有调整和变化等等。本文关注免疫细胞治疗产品生产工艺验证方面的指导变化和思考。

• 免疫细胞治疗产品工艺验证可遵循生物制品工艺验证的一般原则，能够证明工艺能够持续生产出符合预期用途和注册要求的产品。试行版较征求意见稿细化地指出了应重点关注的阶段，以及工艺验证的目的和作用。对此业内看法一致。

• 关于细胞选择。试行版较征求意见稿主要有2点变化，1）对建议选择的细胞来源加以明确，如患者来源细胞，并将“应尽量”改为“建议”，语气上更加缓和；随之承接上一点，2）明确说明可以选择健康供者细胞进行相关工艺验证，但有一定的前提和后续的条件，前提是工艺研究充分、细胞来源有限（尤其自体细胞治疗产品），后续条件是上市后要考虑开展同步验证。

• 关于最大产能。试行版与征求意见稿对比，首先，观点一致，即均需在工艺验证中关注最大产能的研究和验证，并且在完成商业化工艺验证后仍需要进行持续工艺的研究和验证。其次，试行版中提供了更细化的指导，1）实际生产产能不得超过经验证的最大产能，如若增加产能需要经过验证；2）并为最大产能研究与验证提供了需要考量的方面。这里似可理解为：并非一概而论的要求进行最大产能（实际生产达不到）的挑战，而是主要关注在计划的最大产能情形下的最差条件的研究与验证；因而企业可以根据市场销售反馈或对工艺的持续研究和深入理解，逐步缓慢的增加产能，按变更并再经验证即可；如此，或许可降低初始无限产能挑战造成的无效投资和企业负担。

如下是该指导原则“工艺验证”小节的变化对比

免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿试行）

六、生产工艺 >（三）工艺验证

工艺验证的实施应当在生产工艺的开发设计和对产品的充分认知的基础上开展。免疫细胞治疗产品工艺验证遵循生物制品工艺验证的一般原则，对已经确定生产工艺的各个操作单元、中间样品存储条件和时间、培养基/缓冲液制备和存储条件、运输过程等进行工艺验证。工艺验证应当能证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

在符合伦理和知情同意的情况下，工艺验证中需考虑：应尽量建议采用与临床应用情景境类似的供者细胞（如患者来源细胞）进行工艺开展相应的研究；在工艺研究充分的情况下，自体细胞治疗产品或其他细胞来源受限的产品，也可以考虑采用经研究和评估认为具有代表性的健康供者细胞进行相关工艺验证，并同时考虑在上市后开展同步验证。

验证工作中需关注同时同阶段生产最大产能的研究与验证与研究，实际生产的最大产能不得超过经验证的最大产能，产能的增加需要经过适当的验证。研究中需考虑原辅料、人员、设施设备、环境、质量检测能力、整体运行能力等方面对最大产能的支持能力，考虑对最差条件的验证。完成商业化生产工艺验证后，还需应进行持续工艺研究与验证确认，保证工艺处于受控状态。

与传统的药物相比，免疫细胞产品具有特殊性，也决定了其生产工艺的特殊性。建议验证的内容包括但不限于：

工艺验证研究中，通过批间分析可研究生产工艺一致性和质量的稳定性。研究者应当开展批间测试，建立合理可靠的检测方法和检测时间点，并制定适当的规格，以确保免疫细胞产品在使用过程中的一致性和稳定性，保障患者的安全。如适用，应当对原料和产品进行批间分析，尽可能评估所有原料和产品的规格以及可能潜在的杂质，以全面评估产品的一致性。批次间一致性建议通过多个连续生产批次的产品进行验证，纳入多种、多批次的生产材料进行验证。

了解更多细胞治疗内容，请见相关资讯：

【FDA对细胞和基因治疗产品的检查和常见缺陷统计】

【FDA 发布 CAR-T 细胞治疗的研发考量指南草案】

识林^®版权所有，未经许可不得转载