首页 > 资讯 > 开放标签试验，FDA仍鼓励患者报告结局

出自识林

2022-08-12

FDA第3份以患者为中心的药物开发（PFDD）指南，旨在更好地标准化临床报告结局（Clinical Outcome Assessments，COA），患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）作为COA类型之一，指南中也建议申请人使用适合目的的工具对注册研究中的核心PRO进行系统评估。

我国CDE也于日前发布《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》等3篇“以患者为中心”的重要指南草案，其中PRO也是关键要素，可结合FDA指南，对比理解

*图片来自网络

在临床试验中，开放标签试验是对研究者和受试者都不设盲的试验，这意味着双方都知道真实的给药状况，这可能会使得患者报告结局（PRO）数据存在潜在的偏差。

随着PRO数据量的不断增加，FDA就如何应对这一风险作出了解释。在6月29日癌症临床试验研讨会上，FDA工作人员认为不该因噎废食，通过设计试验要素和分析方法可以最大限度地减少开放标签试验可能对患者报告结局（PRO）造成的影响。

开放标签试验是否造成PRO偏差？

会上，一些利益相关者认为“开放标签试验会造成PRO结果存在偏差”是一种偏见，并指出：即使在盲法肿瘤试验中，患者也可能由于药物毒性而无意中揭盲。此外，临床医生对症状和不良事件作出的报告并不总是符合患者的实际经历，这也可能是偏差的来源。

“根据目前已发表的公开数据，我相信在肿瘤试验的背景下，对治疗组分配或开放标签研究的揭盲并不会对PROs产生重大影响。”北卡罗来纳大学的Ethan Basch提出：”我们不应该再担心这一点，在任何情况下，无论是可比较的疗效、可比较的耐受性还是描述性的耐受性，患者的声音都应该被认为是有效和有意义的。”所有与药物开发相关的癌症试验中都应该有PROs，至少要提供有关药物耐受性的描述性信息。描述耐受性本质上是要求患者或研究人员报告不良事件，然后以描述方式报告该信息，无需进行统计测试。相比之下，可比较的耐受性是一个更高的标准。“它采用的终点，是使用统计测试和严格的方法来尝试在试验组之间划定界限”。Basch建议，在癌症临床试验中，除了将不良事件通用术语标准（CTCAE）用于临床医生报告不良事件外，还应使用患者报告结局版本的工具（PRO-CTCAE），或其他捕捉不良事件的PRO工具。“如果只使用CTCAE或研究者报告，我们无法充分了解该药品的耐受性”。

FDA总体支持开放标签试验中的PRO数据

FDA的Martha Donoghue表示，“当我们收到使用了适当工具，且按照严格要求收集的PRO数据……在审查申请时，我们确实将这些数据视为整体风险收益评估的一部分，帮助评估或确定药物的得益是否大于对患者的风险。”无论PRO数据是否来自开放标签、盲法或无意中揭盲的试验，情况都是如此。

在被问及开放标签试验中收集PRO数据对监管风险的影响，Donoghue直言：“对我来说，监管风险意味我们在决定是否批准某种药物时，会根据不准确或不完整的信息做出错误判断，”她说。“如果这就是监管风险的定义，那么我会说从开放标签试验中收集患者报告结局（PRO）的数据会降低监管风险，因为这让我们有机会更全面地了解患者体验。这种药物实际上在做什么？对病人有什么影响？”，“我认为另一个风险是，我们作为监管者在研究一个申请并看到安全表征时，如果没有患者信息作为补充来帮助我们解释这一安全表征，我们通常会在评估对患者产生影响的可能性上更加保守”她说。“听取患者对特定不良事件的看法对我们非常有帮助，我认为如果我们了解药物开发中出现的重大安全表征的全貌会让我们更有信心，作出有利的评估。”

PRO数据用于药物申请时的目的不同，也会影响审查人员对其偏差风险的关注度。“PRO数据被用于描述耐受性时，对开放标签导致偏差的担忧会少一些，”Donoghue说，“然而，如果PRO数据被用于实际支持标签声明中的药物有效性，那么当然会进行更严格的审查”。

试验设计可进一步优化

FDA工作人员列出了一系列有助于降低开放标签试验对PRO数据造成偏差的研究设计、要素和分析方法。

临床报告结局（COA）部门的负责人Selena Daniels说，“入组访谈或调查可用于在临床试验之前评估患者对治疗的期望，而出组访谈或调查可用于考察患者对其治疗的了解是否会影响他们对PRO措施的反应，”这样的采访或调查可以作为一种潜在的质量控制机制。“另一种方法可能是在研究中加入一种工具来衡量你不期望改进的指标……并检查相应的反应。”她说，与PRO结果一致的其他终点、敏感性或亚组分析的发现也有助于排除偏差。沿着这些思路，PRO数据可以与其他不太主观的临床结果评估结果互相印证。Daniels还建议观察患者的反应模式。“例如，考查时间维度上对药物的作用机制的反应，甚至药代动力学和药效学特征。换句话说，我们真的会期望PRO在那个时间点对那个特定的药品做出反应吗？”

生物统计学办公室首席数学统计学家Mallorie Fiero表示，另一种评估偏差的方法是先进行双盲阶段，然后扩展至开放标签。她说，这可以评估PRO结果是否因盲法而不同。

血液系统恶性肿瘤科的主任De Claro审查了FDA批准的慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host disease，cGVHD）的三种治疗方法，都是在开放标签试验中，临床医生评估的总有效率为67%-75%的基础上批准的。临床医生报告的疗效评估与患者报告结局（PRO）的数据相辅相成，缓解了FDA审查员对开放标签试验中潜在偏差的担忧，他说：“这些交叉印证，也从疗效的角度提供了更好的背书。”

作者：识林-白蜡

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