首页 > 资讯 > 亚硝胺杂质带来的深远影响：GMP 要求扩大和前移

出自识林

2020-07-06

前不久我们介绍了欧盟发布的关于亚硝胺杂质事件的经验教训报告，报告从多个方面给出了建议。【欧盟报告全面总结沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训 2020/06/25】报告给出的建议都非常实际，其中关于 GMP 及相关指南修订方面的建议影响更为深远。今天我们就重点来看一看，亚硝胺杂质事件后，未来在 GMP 和检查方面可能会有着什么样的改变。

概括来讲，欧盟的报告建议：GMP 检查前移到非 GMP 领域，要求原料药生产商收集并报告有关生产工艺开发的信息，以确保有效控制由亚硝胺等潜在杂质产生的工艺风险。

报告建议修订欧盟 GMP 指南，要求 API 或活性成分生产商向 GMP 检查员报告有关生产工艺的信息。欧盟应“考虑修改现行法规，以规定活性成分生产商需要向生产和进口许可持有人和上市许可持有人（在保密协议下）披露更多信息，以作为适当的 GMP 审计和稳健的风险评估和质量调查的基础。”

该建议来自于 2018 年在浙江华海和浙江天宇的生产场地进行的有因 GMP 检查，检查得出结论：“对原料药的开发了解不足，并且原料药生产工艺设计不良，被确定为亚硝胺存在的主要原因。”报告指出，“沙坦类药物中存在亚硝胺的一个原因是，原料药生产商缺乏足够的产品和工艺知识，而且在需要遵循 GMP 的生产环境之前的工艺开发阶段差距最为严重。”

由于 API 供应商未收集关键信息，因此无法实施风险缓解措施。报告指出，要实施此类措施，“有必要让 GMP 检查覆盖那些由于不受 GMP 约束而通常不被包含在常规 GMP 检查中的领域，尤其是生产工艺开发。”异曲同工的是，Lachman 咨询公司副总裁 Aloka Srinivasan 去年 3 月份在 IPEM 的课堂上讲解 API 原始 DMF 缺陷的主要原因时也指出，其中之一就是 API 生产商提供的数据和控制信息不足以支持工艺选择和决策，对工艺的理解不充分，从而导致未能评估可能引入或产生亚硝胺杂质的工艺步骤，进而未能制定控制和缓解措施。

报告进一步建议欧洲委员会发布 GMP 检查员备忘录，以在对 API 生产商进行检查时核实场地“对活动有明确的控制，以减少出现非预期杂质的风险。备忘录应涵盖以下领域：非 GMP 活动（例如，研究和工艺开发和工艺转移）以及在 GMP 执行的操作（例如，生产工艺和分析方法验证，以及日常生产）之间的交叉链接。”

报告还建议 ICH Q9 风险评估指南阐明应如何进行风险评估。报告指出，在沙坦类药物中发现亚硝胺之后，“大多数在其 API 中发现存在亚硝胺杂质的 API 生产商本可以对根本原因做出更好地调查。ICH Q9 关于质量风险管理的指南中描述的原则需要得到更好地理解和实施。”

报告还建议修订 ICH Q7 关于 API 的 GMP 指南，以限制使用可能带来杂质的回收工艺。报告指出，“制药商通常从其废水中回收和再循环物料。这对于溶剂尤其常见，因为溶剂易于通过分馏纯化。出于环境减少浪费的考虑，这种做法是合乎需求的，并且符合 GMP 规定。只要证明回收过程是受控的、有记录的，并且符合适当的规格，回收的溶剂就可以在相同的工艺步骤或不同的工艺步骤中重复使用。但是，回收过程通常外包给第三方合同商，这些合同商可能不完全了解他们所处理的废水的内容物有哪些。因此，可能需要对此类做法予以更严格的限制，以防止 API 在意外情况下被未知杂质污染。”

美国 FDA 已经在对 API 供应商的检查中采取了一些类似的行动，其中就包括在 2019 年 8 月向回收溶剂供应商 Lantech 发出警告信，警告其未能充分评估其向客户提供用于生产沙坦类药物的回收溶剂中亚硝胺杂质的存在，并且未能控制和监测溶剂回收程序以确保回收溶剂在重复使用前符合标准。【缬沙坦危机新进展：FDA 瞄准回收溶剂供应商 2019/08/20】

另外，FDA 于去年 3 月份曾透露正在准备修订 GMP 的部分内容以加强对 API 生产工艺变更的监督。【缬沙坦危机引发 FDA 着手修订 GMP 2019/03/26】

作者：识林-椒
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