首页 > 资讯 > 第五届全球生物等效性协调倡议会议报告：BE标准全球协调持续推进

出自识林

2023-09-04

2023年8月14日，由欧洲制药科学联合会（EUFEPS）和美国制药科学家协会（AAPS）共同举办的第五届全球生物等效性协调倡议（GBHI）会议报告发布[1]。本报告总结了2022年9月28-29日在荷兰阿姆斯特丹举行的会议上有关生物等效性（BE）问题的讨论情况，该会议向生物等效性评估标准的全球协调迈进一步。

GBHI简介

全球生物等效性协调倡议（GBHI）系列会议由欧洲制药科学联合会（EUFEPS）于 2015 年发起，与美国制药科学家协会（AAPS）共同举办。

值得注意的是，自第三届起，美国食品药品管理局（US-FDA）作为共同赞助方加入，以支持全球生物等效性评估监管建议的协调。

讨论了哪些BE课题？

此次会议互动性很强，监管机构与来自业界和学术界的科学家进行了广泛交流，在生物等效性的未决议题上取得了有益进展，促进以科学为导向的协调目标。与会代表深入探讨了以下BE主题，并得出以下主要结论：

1) 特定情况下BE评估的统计考虑因素。

包括高变异药物产品的标度方法（scaling approach）、两阶段适应性设计（two-stage adaptive design）以及利用建模和模拟（modeling and simulation）来支持生物等效性的机会。

尽管适应性设计等特殊BE研究概念目前在实践中并不常用，但研讨会的大多数与会者都赞成增加此类方法的应用。与此相关的监管条件需要进一步具体化，并在各地区之间进行协调。此外，建模和模拟被认为是一种有前途的、不断发展的方法，也适用于BE开发。

下表总结比较了美国、欧盟、加拿大各当局对高变异药物产品的生物等效性标准。

ABE，平均生物等效性；ABEL，平均生物等效性扩展限度；AUC，曲线下面积；BE，生物等效性；C_max，最大浓度；CV，变异系数；GMR，几何均值比；HC，加拿大卫生部；PEC，点估计约束；RSABE，参考比例平均生物等效性。

对于US-FDA，本文中使用的术语参比制剂是指参比上市制剂（reference listed drug），即US-FDA确定的上市药品，申请人在申请批准其ANDA时所参考的药品；或者参比标准（reference standard），即US-FDA指定的、申请批准ANDA申请人在寻求批准时进行体内BE研究使用的药品。见21 CFR 314.3。

2) BE试验的餐后与空腹条件的比较

仿制药在空腹条件下可证明BE而餐后条件却无法证明BE的情况似乎更多是例外而非普遍现象。在这种情况下，BCS IV类化合物显然最容易出现问题。表面活性剂或pH值调节剂等关键辅料的差异可能是造成空腹与进食条件下相互作用敏感性不同的相关原因。因此，仿制药处方应尽量避免此类偏差。此外，不同剂型（如胶囊和片剂）间的比较，尤其是在餐后条件下，一般很难确证生物等效性。

3) 皮肤局部用药产品的BE评估

体外检测作为临床疗效研究的替代方法，其适用性和潜在益处已得到全面讨论。除了已建立的较为成熟的体外释放和渗透测试外，还提出了其他技术，如拉曼光谱法或真皮开流微灌注法。这些方法的验证具有挑战性，尽管前几年已经取得了重大进展，但还需要进行更多的研究，才能被监管机构完全接受。

4) 窄治疗指数（NTI）药物的BE评估

会议讨论的相关观点包括：监管机构在是否有必要收紧BE接受范围方面存在的差异，是否将峰值和总药物暴露量纳入BE评估并采用更严格标准的建议，以及与NTI药物的产品相关受试者内变异性的比较的重要性，等。对这些观点的支持和反对意见都展开了探讨，但尚未达成统一论调。

下表总结了美国、欧盟、日本各当局对窄治疗指数药物产品的生物等效性标准的异同。

BE协调仍将不断推进

GBHI会议将继续提供一个科学平台，使科学家、工业界和监管机构之间能够进行公开交流，从而促进科学合理建议的制定和协调，并最终促进高质量、可负担得起的仿制药产品的开发。

目前，ICH M13（速释口服固体制剂生物等效性指南）预期将在统一BE标准和规范方面取得相关进展。在ICH之前，GBHI会议提供了对基本科学方法的深入了解，并有助于确定科学需求，这些需求一直存在，需要在确定监管标准之前加以澄清。

本会议有助于确定具体统计方法领域的公开问题，包括HVD产品、适应性设计和建模/模拟方法、有关餐后/空腹状态的研究建议、NTI药物和外用产品。本次会议讨论的许多主题都非常及时，特别是针对HVD产品、适应性设计和NTI药物的统计方法，这将为预计于2024年启动的ICH M13C（第3阶段主题）的开发提供支持。

作者：识林向导@白bai

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