首页 > 资讯 > 综合审评：FDA 新药上市申请审评现代化

出自识林

2021-01-08

最近来自 FDA 新药办公室的科学家们在《治疗创新和监管科学》杂志上发表了一篇文章[1]，详细介绍了美国 FDA 近几年开展的新药综合审评计划。识林过去曾陆续报道过相关的内容，批评声占多数，比如：【不再透明？FDA不顾反对力求减少审评报告公开信息 2019/09/27】。今天我们通过这篇文章来系统梳理一下，并查看下 FDA 对于批评意见的回应。

作为一项为期多年、多阶段的新药监管计划现代化工作的一部分，美国FDA 重新设计了其对上市申请决策进行审评和记录的方式，FDA 称之为“综合审评（Integrated Review）”。作者在文章中介绍了新的“综合评价”流程和“综合审评”文件的起源和理由，总结了综合审评与 FDA 对上市申请的传统审评有何不同，并讨论了行业可以从现代化的药品审评中期望些什么。

FDA 药品审评与研究中心（CDER）于 2017 年开始现代化新药上市申请审评流程，组建了一个跨学科的工作组来审查上市申请审评的目的和目标、评估现有流程以及利益相关者的反馈。通过调查了内部和外部利益相关者的意见，CDER 发现并总结出现有审评流程的两项主要挑战：

• 审评文件中的冗余：审评文件是按学科组织的，每个审评员完成各自的部分。由于多个学科经常描述共同的事实和细节，因此审评文件包含很高的冗余，降低了清晰度，使阅读审评文件变得困难且耗时。
• 对关键审评问题的关注不足：由于每个审评员都专注于具体学科的分析，从而产生的审评文件并不总是能对所有申请的关键审评问题提供协作而透彻的讨论。关键审评问题是与药品获益或风险相关的问题，这些问题可能会影响可批准性、标签、风险降低、上市后要求，或者有效地建立监管先例。

从而，FDA 创建了新的综合评价流程和审评模板。模板是由各个学科审评员从头开始设计的，并且在一年中进行了多次稳健性测试迭代。在综合评价的整个开发过程中考虑的一个重要方面是如何确保与其他审评员的评价不一致的个别审评员的评价可以被“捕获”并记录在综合文件中。

为测试新审评模板，FDA 用新的综合审评格式重写了美国默沙东公司艾滋病治疗药 doravirine（2018 年 8 月 30 日批准），并公开发布供参考。与 doravirine 的原始审评文件相比，新审评文件冗余更少并且更清楚地传达了支持监管决策的问题。但是，一些利益相关者对可用信息的详细程度以及对审评员之间观点的多样性表达了关切。【FDA 综合审评文件瘦身，大大减少公开信息体量 2019/07/08】

新的上市申请综合评价流程和综合审评文件的分阶段实施始于 2019 年，目前仍在进行中。预计到 2021 年将在新药办公室（OND）所有审评部门中推广。到目前为止，FDA 已使用新流程完成了 11 项综合审评。目前范围内的申请包括新分子实体、原始 BLA 以及支持新适应症或治疗人群的一些有效性补充申请。

FDA 于 2019 年 6 月 27 日就综合审评模板公开征求意见。在这轮意见反馈中，公众对于透明度以及从单独的审评员文件到协作文件转换过程中可能丢失的信息表达了担忧。【FDA 综合审评文件因丢失大量宝贵信息遭联名反对 2019/08/30】根据收集的意见，FDA 进一步制定了综合审评模板中科学观点分歧文件的指南并于 2020 年秋举行网络公开研讨会讨论综合评价的目标和预期成果，展示收集到的反馈意见，并就新的审评文件是否能够满足公众需求征求更多意见。

综合评价流程

支持综合审评的过程是基于跨学科的合作以及对关键审评问题的重点评价，关键审评问题为确定新药的安全性和有效性以及获益风险评估提供了依据。来自多个学科的审评人员首先进行协作，以识别然后评价关键的审评问题，提出他们针对具体学科的评价，并就如何解决每个问题达成共识。新流程改善了内部沟通，并产生一份更清楚地传达导致监管决策的理由的审评文件。

尽早发现影响上市申请决策的特定于申请的关键问题，并使用审评问题跟踪工具对这些问题进行监视。审评问题跟踪工具被设计用于从研究用新药开发到上市批准和批准后监测的全过程。

综合审评过程的一个重要特点是一系列针对问题的跨学科工作会议，这些会议使审评团队能够识别并集中处理关键的审评问题，整合跨学科的意见。审评后期的会议重点关注标签和风险管理。审评小组在一个典型的 12 个月的审评周期内举行数次针对问题的会议。

关于意见分歧，一些最初的分歧可以通过讨论迅速解决，但在其它时候，尽管进行了广泛的讨论，但意见分歧仍然存在，甚至加剧。在综合评价中，这些意见的差异要么被“捕获”作为关键审评问题，要么在“关键审评问题”部分进行描述，并讨论每种意见和分歧的解决。在某些情况下，解决方案可能是听取了审评员的意见，但不是团队采取的最终方法。然后，关键审评问题部分将反映不同的意见以及讨论结果。对于重要的审评问题，鼓励审评员在文件的单独部分写出完整的评价意见，以便充分描述其理由和观点。FDA 承认可能无法捕捉到通过讨论迅速解决的微小初始分歧，但是有意义的意见差异会得到记录并描述。

综合审评文件的组成部分和内容

最终，文章总结指出，综合审评文件旨在对内部和外部利益相关者更有用并且更易读，从而使他们能够看到 FDA 的明辨式思维、评估和决策流程。基于问题的结构允许利益相关者访问他们认为最有用的审评问题。实施新的综合审评程序和随之而来的综合审评文件是一个反复迭代的过程，随着 FDA 完善和改进对新药上市申请的审评，这一过程将考虑来自内部和外部利益相关者的不同意见。

[1] Hearns-Stewart, R. M., Farley, J., Lee, K. J., Connelly, S., Lowy, N., Stein, P., & Bugin, K. (2020). The Integrated Review: FDA Modernizes the Review of New Drug Marketing Applications. Therapeutic innovation & regulatory science, 1-6.

作者：识林-椒
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