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豁免转换研究，雷珠单抗首个可互换生物类似药获FDA批准
出自识林
豁免转换研究，雷珠单抗首个可互换生物类似药获FDA批准
2022-08-18
近日，Coherus生物科技公司（CHRS）宣布，其Cimerli（雷珠单抗-eqrn）已获FDA批准，成为基因泰克Lucentis的首个可互换生物类似药（interchangeable biosimilar），适用于Lucentis在美国获批的所有适应症，包括湿性黄斑变性（AMD）、视网膜静脉阻塞后黄斑水肿（RVO）、糖尿病黄斑水肿（DME）、糖尿病视网膜病变（DR）和近视性脉络膜新生血管形成（mCNV），且有0.3mg和0.5mg的两种剂量被批准。
“一般情况下”需要提供转换研究数据
为了满足可互换的标准，申请人必须提供足够的信息来证明所申报的生物类似药与参照产品的生物相似性，且需要证明该药可以对任一患者产生与参照产品相同的临床结果。
若患者多次用药，则在生物类似药和参照产品之间转换的安全性或疗效降低的风险不得大于未进行这种交替或转换的参照产品的风险。
FDA在2019年5月的互换性指南指出，对于需要多次用药的生物制剂产品，FDA要求互换性申请通常应包括在一种或多种适当使用条件下进行转换研究（switching study）的数据，且从转换研究中获得的数据和信息需要有助于评估两种产品交替或转换使用的安全性和疗效降低的风险。FDA将转换研究解释为，在一项旨在证明可互换性的研究中，“通常期望转换组至少包括每个产品的两个单独的暴露期（转换间隔），即至少三次转换，每次转换至另一产品。”
“如果拟议的可互换产品的申请者认为转换研究是不必要的，则应该提供不需要此类数据的正当理由。对于只给药一次的的生物制剂，通常不要求进行转换研究；对于需要多次给药的生物制剂，则鼓励申请者与FDA会面，讨论开发方法，包括无需进行转换研究的充分理由。”
Cimerli为何无需进行转换研究？其他生物类似药呢？
Cimerli建议每月给药一次，或每28天给药一次。但对于Cimerli，除了需要证明Cimerli与原研药的生物相似性之外，FDA却没有要求提供转换研究的临床数据。
FDA认为，当Cimerli和Lucentis交替使用或转换时，系统抗药抗体（ADA）和眼内炎症产生临床有效免疫原反应的风险较低，“一项比较免疫原性、药代动力学（PK）和/或药效学（PD）的转换研究不能提供足够的信息来证明Cimerli和Lucentis交替或转换使用的安全性或疗效降低的风险不比单独使用Lucentis的风险大。”换句话说，FDA认为转换研究证明不了什么，于是索性可免。
当然，还是存在其他依据的。FDA指出，351（k）生物制品许可申请“包括了一项全面而稳健的分析评估，比较了Cimerli与Lucentis的结构和功能特征”，以及“其他临床安全性、免疫原性和有效性数据”，能够说明转换研究的非必要性。
在被问及Cimerli是否开创了不要求对可互换产品进行转换研究的先例时，FDA表示：“额外数据的范围，包括证明可互换性所需的临床数据，将取决于产品的复杂性或产品特定的免疫原性风险等因素。FDA会对每一份申请进行单独评估，并基于现有的数据和信息做出决定。”
CHRS表示，Cimerli的批准和互换性认定是基于一个综合的分析、临床前和临床项目，其中包括COLUMBUS-AMD研究。
COLUMBUS-AMD是一项III期临床试验，共有477例未经治疗的、由nAMD引起的黄斑中心凹下脉络膜新生血管（CNV）患者被随机分组，分别给药Cimerli（即FYB201）或Lucentis。
该试验的主要终点是8周后的早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）字母测量的最佳矫正视力（BCVA）与基线相比的变化。结果显示，两组的BCVA均有改善，8周时ETDRS平均改善+5.1（Cimerli）和+5.6（Lucentis），90%的置信区间在预定义的等效范围内，达到主要终点，且数据表明两种产品具有相当的免疫原性和不良事件发生率。
三次批准可互换biosimilar，然而路径各不相同
FDA批准的第一款可互换产品是Viatris于2021年7月推出的Semglee（长效甘精胰岛素），可与赛诺菲Lantus互换，同年10月又批准了勃林格殷格翰（BI）公司的生物类似药Cyltezo（阿达木单抗-adbm），其与艾伯维公司的Humira可互换，Cimerli是FDA批准的第三个可互换生物类似药。就研究数据的开发和需求而言，这三款可互换产品走过了不同的道路。
Semglee能够利用FDA 2019年11月发布的《生物类似药和可互换胰岛素产品的临床免疫原性考量》指南草案中的条款。指南指出，若当前用于评估胰岛素产品质量属性的分析工具可以充分支持全面的分析比较，进而能够说明拟议生物类似胰岛素产品与其参照产品“高度相似”，在免疫原性方面没有或几乎没有残留的不确定性，且预期免疫原性对临床影响仅有极小或没有风险，在这种情况下，通常不需要开展比较性临床免疫原性研究（如转换研究）。FDA对Semglee的审评备忘录指出，申请人确实提交了一项旨在支持可互换性的转换研究计划，但FDA认为该研究设计不适用于其研究目的。
对于万众瞩目的药王Humira的可互换产品Cyltezo，BI进行了VOLTAIRE-X转换研究，在转换组的斑块状银屑病患者中交替使用Cyltezo和Humira，是第一个报告结果的可互换性研究。
十月上市，但面临三方角逐，原研也有杀手锏
CHRS宣布，Cimerli预计在10月份上市。但在Cimerli之前，三星Bioepis有限公司和Biogen公司的Byooviz（雷珠单抗-nuna）已于6月份上市，定价比原研药低40%左右，而CHRS尚未就定价问题发表意见。
尽管Byooviz是第一个进入美国市场的Lucentis生物类似药，但它缺乏可互换性的认定，只获批了0.5mg的剂量，且只获批Lucentis五种适应症中的三种，而Cimerli作为Lucentis的第一个可互换生物类似药，获得了12个月的专有权。
当然，作为原研方的基因泰克绝不会就此缴械。早在去年10月，这家制药巨头就获得了Susvimo的批准，这是一种利用新途径进行给药的雷珠单抗，可以将湿性AMD患者的给药次数由目前的每月一次转为每年两次。
参考资料
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4. Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product Guidance for Industry url
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识林-晓林
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岗位必读建议： - 生物类似药研发人员：应关注指南中关于生物类似和可互换性胰岛素产品临床免疫原性研究的推荐，以确保产品开发符合FDA的最新要求。
- 注册专员：必须理解指南内容，以便于在生物类似药和可互换性胰岛素产品的注册过程中，准确提交所需的临床免疫原性数据和评估。
- 质量保证（QA）：需确保生产和质量控制流程遵循指南推荐，特别是在化学、制造和控制（CMC）信息方面。
文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的生物类似和可互换性胰岛素产品，包括治疗1型或2型糖尿病的重组人胰岛素、混合胰岛素产品和胰岛素类似物产品。主要针对寻求根据公共卫生服务法案（PHS Act）第351(k)节进行许可的生物制品许可申请（BLAs）。 文件要点总结： 临床免疫原性研究需求：“一般而言”，如果基于最先进技术的比较分析评估支持拟议的生物类似或可互换性胰岛素产品的“高度相似性”，则对免疫原性的临床影响几乎没有或没有残留不确定性；在这种情况下，通常不需要进行比较性临床免疫原性研究来支持生物相似性或可互换性的证明。 产品结构和临床经验：考虑到胰岛素产品相对较小、结构简单且良好表征的特性，以及数十年的临床经验和文献调查确认胰岛素产品使用中免疫原性的临床相关性最小或无。 分析工具的先进性：当前用于评估胰岛素产品质量属性的分析工具可以支持全面的分析比较，足以支持特定拟议的生物类似胰岛素产品与其参考产品“高度相似”的结论。 数据期望：如果BLA包含充分和全面的比较分析评估，证明拟议的胰岛素产品与其参考产品“高度相似”，并且申请满足PHS法案第351(k)节下的许可标准，则通常认为不需要进行比较性临床免疫原性研究。 特殊情况下的额外考虑：如果拟议产品存在有关免疫原性的额外考虑，可能仍可按照PHS法案第351(k)节获得生物类似或可互换性许可，只要这些考虑得到充分解决。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 注册（RA）：必读。需理解指南内容，以确保提交的生物类似药申请符合FDA的互换性要求。
- 研发（R&D）：必读。在设计和执行临床试验时需考虑指南中的科学考量。
- 临床（Clin）：必读。在设计和分析切换研究时需遵循指南的建议。
- 质量管理（QA）：必读。确保生产和质量控制流程符合FDA对生物类似药的监管要求。
工作建议： - 注册（RA）：确保所有提交的文件和数据支持生物类似药的互换性，并与FDA沟通以解决任何疑问。
- 研发（R&D）：在产品开发过程中，采用逐步方法生成数据，以解决在产品开发每个阶段可能出现的关于互换性的不确定性。
- 临床（Clin）：设计切换研究时，考虑临床实践中的应用情况，并与FDA讨论计划的开发方法。
- 质量管理（QA）：确保产品质量属性的识别和分析，以及与参考产品的比较分析，符合FDA的指导原则。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的生物制品，特别是治疗性蛋白产品的生物类似药和可互换产品的开发。适用于在美国上市的生物制品，包括创新药和生物类似药。 文件要点： - 互换性证明：明确了生物类似药产品要被认定为与参考产品可互换，必须满足的临床前和临床数据要求。
- 产品特性影响：强调了产品复杂性和比较功能特征对支持互换性证明所需数据的影响。
- 免疫原性风险：提出了参考产品特定的免疫原性风险对所需数据的影响。
- 切换研究设计：详细讨论了支持互换性证明所需的切换研究的设计和分析考虑因素。
- 数据外推：描述了如何将在一个或多个适应症中获得的数据外推到参考产品的所有适应症。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
