|
首页
>
资讯
>
8个方案应对上市后变更难题，18家药企巨头首席质量官联合呼吁
出自识林
8个方案应对上市后变更难题，18家药企巨头首席质量官联合呼吁
2024-03-07
近日，一篇题为《设计一个有效的、可预测的全球批准后变更管理系统的方法，以促进持续改进和药品可用性》文章发表。文章基于18家全球大型制药企业3年间145000多个PAC（上市后变更）案例的数据，指出PAC审批缓慢严重制约了企业的持续改进与药品供应。
本文获得了包括辉瑞、罗氏、百时美施贵宝、阿斯利康、强生、诺华、拜耳、吉利德等18家制药巨头的支持，充分体现了PAC问题的严峻性，以及业界对解决该问题的迫切期待。字里行间，可以读出“苦变更久矣”的意味。
数据来之不易，结论并不意外
研究团队从18家全球制药公司收集了2019至2021年的PAC数据（来自各公司首席质量官CQO们的共同努力），涉及156个国家的监管机构。研究的目的在于评估全球PAC批准流程的效率，特别是各国监管机构（NRA）在6个月内批准PAC的能力。而6个月正是是基于世界卫生组织（WHO）对疫苗和生物治疗产品主要变更推荐的审查时间。
结果显示，一方面，仅有1个国家的NRA能够在6个月内批准所有提交的PAC。10个国家（占总数的6%）的NRA在6个月内批准了至少90%的PAC；另一方面，有6%的国家在6个月内批准了不超过10%的PAC，而在22%的国家超过半数的PAC批准时间超过6个月。在某些情况下，PAC的批准时间甚至超过了5年。
看起来，各国NRA确实有快有慢，但并不是哪里都慢，那么问题有那么严重吗？这时就要考虑制药业运营的方式了。
尽管72%的个别PAC在6个月内获得了个别NRA的批准，但这并不意味着这些PAC在全球范围内得到了批准。这种全球范围内的不一致性导致了制药公司必须同时管理多个产品版本，这对于供应链管理来说是一个巨大的挑战。例如，如果一个PAC需要60个国家的批准，有35个国家在6个月内批准了该PAC，但有个别国家拖拖拉拉，那么制药公司可能需要在长达5年的时间内管理两个版本的产品，直到最后一个NRA批准变更。
如木桶理论所言，最慢批准的国家所用时间，相当于整个PAC全球批准的“最短板”，成为企业商业运作成本与风险的主要来源。
人人皆知的问题，20年来业界努力却收效甚微
变更受阻，其负面影响毋庸置疑。文中提到，一方面，企业不能及时将新工艺、新设备等应用到商业化生产中，失去进行持续改进的动力。“老药”失去成为“更好的药”的契机；另一方面，不同国家不同时间批准同一PAC，增加了企业的仓储管理难度，从而增加了药品短缺的风险。特别是在新冠疫情背景下，药品供应短缺问题更加严峻，PAC审批的僵化被认为是重要因素之一。这最终损害了患者的利益，在某些特殊疾病的用药上，可能关系到患者的生命。
文中没有提及的是，在这整个过程中，可以想见NRA们管理变更的额外工作量也相当可观，也许过度占用了本就有限的监管资源。
早在2002年，FDA的Woodcock博士就指出了这个问题，呼吁建立一个“最大效率、敏捷、灵活的制药业，能可靠地生产高质量药品而无需大量监管审查”的未来愿景。文中总结了这20年来全球主要监管机构的努力，但直言“要交的资料倒是越来越多，PAC灵活性看不到改善”。其中包括：
- ICH发布并定稿了Q8、Q9、Q10和Q12等系列指南，旨在通过科学和风险为基础的方法来优化药品开发、质量风险管理和药品质量系统。理念颇为先进，但在实操层面，这些指南尚未完全实现预期的监管灵活性。
问题的根源到底在哪里？
对于问题的根源，文中换了个角度，引用质量大师戴明的理论，将问题归结为Complicated（复杂）和Complex（姑且译为“复合”）的微妙差异。
文章指出，尽管PAC管理问题已经被认识和讨论了20多年，但迄今为止的解决方案并未能显著改善现状，原因在于这些问题被视为“Complicated”问题，而非“Complex”问题。
“Complicated”问题通常指的是那些可以从多个可区分的原因中分解出来的问题，它们可以通过逐个解决各个部分来处理。这类问题的特点是，对于系统的每个输入都有一个成比例的输出，相关系统可以被控制，且问题一旦解决就不会再出现。
与之相对，“Complex”问题则源于多个相互作用的因素，这些因素不能单独区分。这类问题必须作为整个系统来处理，不能简单地分解成部分来解决。在复杂系统中，小的输入可能会产生不成比例的影响，且问题往往无法一次性彻底解决，而是需要系统性管理和持续调整。
戴明认为，系统是由相互依赖的组成部分构成的网络，它们共同工作以实现系统的目标。管理系统需要了解系统内所有组成部分之间的相互关系，以及所有工作人员的作用。如果系统中仅有一部分被优化，或者每个利益相关方独立优化自己的部分，整个系统将继续表现不佳。
换句话说，仅仅某个NRA改变某类变更情形的分类，或是简化某个申报路径，对整个问题的解决，可能于事无补。
8个方案齐头并进，是否能带来变革？
那么到底该怎么办？
来自18家巨头的首席质量官，代表的是药企的务实态度，归纳并提出了总共8个方案，应对PAC管理问题。
首先是4个由国际组织推进的方案：
- 1. 1VQ for PAC（“统一质量声音”组织）倡议充分发挥企业自身质量系统的能力，建立科学化、基于风险的PAC管理流程，进行风险分级，并争取监管机构批准，低风险的PAC可以由企业系统内部管理和事后报告，无需再提交监管机构审批。
- 2. PIC/S的方案是从监管检查方面入手，为检查员提供清单，评估企业PAC系统的有效性。如果系统达到有效的程度，监管机构在批准PAC时可以提供更大的灵活性和自主权。
- 3. WHO的方案是发布监管依赖指南，推动不同国家监管机构之间在PAC评估和批准上互相依赖，降低重复审评，加速PAC流程。
- 4. ICMRA的方案是在全球范围建立PAC数据和信息的标准化框架，让不同国家监管机构可以进行PAC信息共享，提高协作效率。
首席质量官们补充了下面4个方案：
- 5. 业界与监管机构联合建立统一的PAC评估流程和数据报送模板，使企业准备材料和监管机构评估思路和要求统一，提高一致性和效率。
- 6. 所有国家监管机构严格落实WHO推荐的6个月PAC审批时限，并在不同国家监管机构之间实现更多“监管依赖”，即如果某参考监管机构通过，其他国家可以直接引用批准，避免重复评估。
- 7. 在监管检查时，检查员要关注企业的PAC系统是否达到有效的要求，这应当在PAC批准过程中考量进去，成为监管灵活性的前提。
- 8. 所有利益相关方通过量化监控PAC审批时限指标，及时公开各国的PAC批准时限数据，促进业界持续改进和优化审批效率。
很明显，比起上面提到的令质量官们失望的监管努力，这8个方案并非付诸高远的理念，而是多管齐下，涉及变更分级、“依赖”决策、将PAC体系纳入检查、统一申报标准等等，看起来更加具体可行。
这些方案是否能实施贯彻下去，最终是否能解决困扰业界的PAC迟滞问题，我国制药产业作为利益相关方，不仅拭目以待，也可有所作为。
作者：识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。
- 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。
- 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。
- 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。
- 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。
工作建议： - QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。
- 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。
- 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。
- 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。
- 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。
文件适用范围：
本文适用于支持化学药、生物制品及生物技术产品的开发和制造的系统，包括API和成品药，涵盖产品生命周期的各个阶段。适用于全球范围内的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量体系模型：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”
- 管理责任：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”
- 持续改进：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”
- 知识管理与质量风险管理：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”
- 监管方法：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。
- 注册部门：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。
- 研发部门：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。
- 生产部门：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。
文件适用范围：
本文适用于需要市场授权的化学药品和生物制品，包括药械组合产品。不包括为遵守药典新修订或更新的专论所需的变更。适用于全球范围内的药品注册分类，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 变更管理框架：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。
- 已建立条件（ECs）：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。
- 变更管理协议（PACMP）：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。
- 产品生命周期管理（PLCM）文件：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。
- 药品质量体系（PQS）与变更管理：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：应深入理解质量风险管理的原则和工具，确保公司的质量管理体系符合ICH Q9(R1)的要求。
- 研发：在药物开发阶段应用质量风险管理，以建立对风险场景的知识和理解，确保商业制造阶段的适当风险控制。
- 生产：在生产过程中实施质量风险管理，以识别和控制潜在的质量风险，确保产品质量和供应的连续性。
- 注册：在药品注册过程中，利用质量风险管理数据和分析来支持注册申请，展示产品的风险控制措施。
文件适用范围本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。 文件要点总结- 质量风险管理定义：“质量风险管理是一个系统的过程，用于评估、控制、沟通和回顾药品质量的风险。”
- 风险管理方法：介绍了多种风险管理工具，如FMEA、FMECA、FTA、HACCP等，以及它们在药品质量风险管理中的应用。
- 风险管理过程：强调了风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾的重要性，并提供了相应的步骤和方法。
- 风险管理的整合：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，以及如何通过培训和教育提高行业和监管人员对质量风险管理的理解和信心。
- 产品可用性风险：特别强调了质量/生产问题对产品供应的影响，以及如何通过质量风险管理来预防和减轻由此产生的风险。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
