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FDA《药品和生物制品分析规程和方法验证指南》定稿
(3) 验证方案应写明所执行的验证特征 (validation characteristic) 项目， 如专属性 (specificity) 、检测限 (limit of detection) 、定量限 (limit of quantitation) 、精密度 (precision) 、准确度 (accuracy) 等；执行程度应考虑其改变的本质而订定，如：
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| 2015 Final
| 2014 Draft
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| 1.
| 参考文献27条
- 增加ref 5 Compendial methods are verified rather than validated as described in section VI, C.，说明本指南中method validation的内涵
- ref 11 Sections as applicable in Module 3: 3.2.S and 3.2.P.的表述不同于原ref 10 的See sections 3.2.S.4 Control of Drug Substance, 3.2.P.4 Control of Excipients, and 3.2.P.5 Control of Drug Product.，不再明确在3.2.P的辅料控制和制剂控制部分提交分析规程确认或验证数据
- ref 18 比原ref 17增加两篇参考文献，ASTM E1488 Standard Guide for Statistical Procedures to Use in Developing and Applying Test Methods and ASTM E2782 Standard Guide for Measurement Systems Analysis.
- 增加ref19 See References section for examples including USP General Chapter <1010> Analytical Data – Interpretation and Treatment and ASTM E2935 Standard Practice for Conducting Equivalence Testing in Laboratory Applications. 定稿指南，在分析方法对比研究中增加“For information on statistical procedures to use for determining equivalence of two test methods, appropriate literature or text should be consulted.”
- 增加ref 23 ASTM E2935 – Standard Practice for Conducting Equivalence Testing in Laboratory Applications. 说明方法对比研究中的Equivalence, non-inferiority, or superiority studies
- ref 27比原ref 23增加FDA指南定期更新及官网链接
| 参考文献24条
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业界反馈
- 对于ref 23的参考文献和对应指南内容的描述，PDA建议参考E9指南对Equivalence、 non-inferiority、 superiority定义和细化，FDA未予采纳
- 对于ref 18, 19引用USP<1010>和ref 17引用USP<1226>，USP指出现有USP<1210>和USP<1200>在药典论坛中讨论，希望待其收入药典后FDA指南同样加以考虑，指南定稿中未体现FDA的态度；不过对于Pfizer指出的USP<1000>之后的USP通则仅是信息性内容，不宜体现在FDA指南中，而且USP可能会随时修订或取代通则章节，不应全部采纳，FDA并没有在该定稿指南中有任何调整或说明其适应性。
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| 2.
| 定稿指南，第42行
I. 简介，增加一指南INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-Derived Products (February 1999)
| I. 简介，仅有IND Meetings for Human Drugs and Biologics, Chemistry, Manufacturing, and Controls 44 Information.
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业界反馈
可能是回应了Pfizer公司指出的原草案中仅有程序性指南，最好能补充分析规程和方法验证指南
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| 3.
| 定稿指南，第53行
I. 简介，增加一段“Analytical methods required during product and process development activities are discussed in FDA guidance for industry on Process Validation: General Principles and Practices.”
| 指南草案，无
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| 4.
| 定稿指南，第76,77行
表述为Each BLA must include a full description of the manufacturing process, including analytical procedures that demonstrate...
| 表述为Each BLA must include a full description of the manufacturing methods, including analytical procedures that demonstrate...
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业界反馈
采纳PDA关于manufacturing methods的表述容易引起歧义的反馈
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| 5.
| 定稿指南中删除
| 指南草案，第77,79行
For BLAs and their supplements, the analytical procedures and their validation are submitted as part of license applications or supplements and are evaluated by FDA quality review groups.
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业界反馈
PDA表示理解关于分析方法，FDA审评员需要内容比一页概述要详细，但提交完整的验证技术包对企业和审评员都是负担。建议修改为procedures and comprehensive summary of the validation results wil be submitted...
Pfizer公司也建议使用their validation summaries而非their validation，因为后者太具体，不符合现在国际上的普遍要求，比如只提交summary，不提交完整的验证报告，仅保存在质量体系中，现场检查中可查看。
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| 6.
| 定稿指南，第80行
standards of accuracy, sensitivity, specificity, and reproducibility and are suitable for their intended purpose.
| standards of accuracy and reliability and are suitable for their intended purpose.
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| 7.
| 定稿指南，第83行
Analytical procedures verification or validation data
| Analytical procedures and validation data
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| 8.
| 定稿指南，第IV.D部分
增加，Description of reagent or standard、Purity (for pure chemicals only)，修改为Potencies (where required by CFR, USP)、Storage conditions
| Standard potencies (purity correction factors)、Storage controls
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业界反馈
USP认为仅保留品级、来源、指出有危害性或不稳定的试剂或标准品即可，效价与批次有关，MSDS包含在分析方法中太长，因此应排除在分析方法之外，而是通过MSDS表或COAs等体现。
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| 9.
| 定稿指南，第198行，第286行
对同一份指南的引用变为，the FDA guidance for industry on Validation of Chromatographic Methods
| 原为CDER reviewer guidance on Validation of Chromatographic Methods
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业界反馈
Pfizer公司认为引用reviewer guidance不恰当，因为其适用于FDA工作人员而非工业界，业界不宜参考。
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| 10.
| 定稿指南，删除
| 指南草案，第219,220行
Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products:Chemical Substances (ICH Q6A)
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| 11.
| 定稿指南，第230-235行
You should include information supporting any reference standards and materials that you intend to use in the application. Information supporting reference standards and materials should include qualification test reports and certificates of analysis (including stability protocols, reports, and relevant known impurity profile information) as applicable. For biological products under BLAs, qualification of subsequent reference standard lots should be included in annual reports.
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For biological products, you should include information supporting any reference standards and materials that you intend to use in the BLA and in subsequent annual reports for subsequent reference standard qualifications. Information supporting reference standards and materials include qualification test protocols, reports, and certificates of analysis (including stability protocols and relevant known impurity profile information, as applicable).
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| 12.
| 定稿指南，第269行
增加You should include details of the validation studies and results with your application.
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| 13.
| 位置调整为VI.B. Validation Characteristics
ICH Q2(R1) is considered the primary reference for recommendations and definitions on validation characteristics for analytical procedures. The FDA guidance for industry on Validation of Chromatographic Methods is available as well.
| 位置在VI.A. Noncompendial Analytical Procedures
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业界反馈
Sanofi认为由于2000指南草案中的表格已经移除，该段表述更适合放在VI.B，方便大家在阅读VI.B时看到。
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| 14.
| 定稿指南，删除
| 指南草案，第306-307行
Compendial general chapters, which are complex and mention multiple steps and/or address multiple techniques, should be rationalized for the intended use and verified.
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| 15.
| 定稿指南，第336-348行 VII. A. Statistics部分
Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are not normally distributed. Appropriate literature or text should be consulted for information on statistical procedures to use when developing new test methods, evaluating existing test methods or evaluating measurement system performance, as well as other general information on the interpretation and treatment of analytical data. The data analysis should be assured either by using appropriately validated software or independent verification for correctness.
| Reportable statistics of linear regression analysis R (correlation coefficient), R square (coefficient of determination), slope, least square, analysis of variance (ANOVA), confidence intervals, etc., should be provided with justification. For information on statistical techniques used in making comparisons, as well as other general information on the interpretation and treatment of analytical data, appropriate literature or texts should be consulted.
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业界反馈
Pfizer公司认为草案中... should be provided...的表述不恰当，因为这里引用的方法并不经常采用，反而斜率、截距、R2（slope, intercept, r squared）更常用，因此上述统计学工具仅在适用时采用，而非应用全部方法。
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| 16.
| 定稿指南，360-362行
Once an analytical procedure (including compendial methods) is successfully validated (or verified) and implemented, the procedure should be followed during the life cycle of the product to continually assure that it remains fit for its intended purpose.
| Once an analytical procedure (including compendial methods) is successfully validated and implemented, the procedure will be followed during the life cycle of the product.
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| 17.
| 定稿指南，369行
Over the life cycle of a product, new information and risk assessments (e.g., a better understanding of product CQAs or awareness of a new impurity) may...
| Over the life cycle of a product, new information (e.g., a better understanding of product CQAs or awareness of a new impurity) may...
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| 18.
| 定稿指南，VIII.关于留样用于对比研究的部分
...maintained..., ...reserve samples..., The retention samples used in comparative studies should include samples that represent marketed product and, when possible, pivotal clinical trial material.
| ...archived..., ...archived samples..., The archived samples used in comparative studies should include samples that represent pivotal clinical trial material and marketed product.
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业界反馈
GPhA建议明确“archived sample”的定义；指出“archived samples”可能会到期无法用于或不适合用于产品生命周期内控制；建议应允许替代性方法用于评估方法的稳定性；要求FDA详细描述“archived samples”如何用于新方法开发的对比研究。
Lupin公司提出archived samples是否指retention samples，企业是否可以使用retentions samples用于对比研究。
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| 19.
| 定稿指南，455-56行
The number of batches analyzed for comparison should provide sufficient statistical power.
| The number of batches analyzed for comparison should be statistically relevant and justified for a pre-established confidence interval.
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| 20.
| 定稿指南，第467行,VIII.B.2. Analytical Methods Transfer Studies
Analytical method transfer is typically managed under a transfer protocol that details the parameters to be evaluated in addition to the predetermined acceptance criteria that will be applied to the results.
| Analytical method transfer is typically managed under an internal transfer protocol that details the parameters to be evaluated in addition to the predetermined acceptance criteria that will be applied to the results.
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业界反馈
PDA认为草案未明确从一公司到另一公司的方法转移有何要求，建议删除“internal”，FDA采纳
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法规指南解读：FDA药品和生物制品分析程序和方法验证
适用岗位（必读）：
- QA（质量保证）：确保分析程序和方法验证的合规性。
- 分析研发（研发）：开发和优化分析方法。
- 注册（注册）：准备和提交分析程序和方法验证数据。
- 生产（生产）：在生产过程中应用验证的分析方法。
工作建议：
- QA：监控分析方法验证过程，确保符合FDA指南。
- 研发：基于指南进行方法开发，确保方法的适用性和准确性。
- 注册：在提交文件中包含完整的分析方法验证数据和相关信息。
- 生产：按照验证的分析方法进行产品质量检测。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的分析方法验证，包括创新药、仿制药、生物类似药等。适用于在美国进行药品注册的大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。
要点总结：
- 分析方法验证重要性：强调了分析方法验证的必要性，以确保药品和生物制品的质量、纯度和效力。
- 验证特性：明确了特异性、线性、准确度、精密度、范围、定量限和检测限等验证特性的定义和应用。
- 非药典方法的验证：对非药典分析程序的验证过程进行了详细说明，包括验证数据的生成和验证协议的要求。
- 药典方法的适用性确认：讨论了如何验证药典方法在实际使用条件下的适用性，包括验证协议的制定。
- 生命周期管理：强调了在产品生命周期中对分析方法进行持续评估和管理的重要性，包括再验证、方法比较研究和变更报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
- 注册专员：需熟悉变更提交流程和FDA审批要求，确保变更申请符合规定。
- 质量保证专员(QA)：负责验证变更对产品质量无不利影响，监督相关研究和验证工作。
- 研发部门：在产品或生产过程变更前，进行必要的临床前或临床研究以支持变更。
- 生产部门：根据变更要求调整生产流程，并确保符合cGMP标准。
- 药物警戒专员：监控变更后产品的安全性，及时收集和评估不良反应报告。
文件适用范围：
本文适用于指定生物技术和指定合成生物制品的变更，包括重组DNA衍生蛋白质/多肽产品、药物与单克隆抗体的复合物，以及根据美国公共卫生服务法案(PHS)许可的生物制品。适用于美国市场，涉及创新药和生物类似药的变更管理。
文件要点总结：
- 变更分类与报告要求：变更分为三类，根据对产品安全性和有效性潜在影响的大小，分别通过补充申请获得FDA批准前分销、至少提前30天提交补充申请或在年度报告中描述。
- 补充申请内容：要求详细描述变更内容、影响的产品、生产地点、评估方法、数据、验证协议和相关SOPs。
- 标签变更管理：标签变更需根据变更性质，通过补充申请或年度报告提交，部分变更可在提交补充申请后分销产品。
- 年度报告要求：对影响较小的变更，需在年度报告中详细记录，包括变更列表、生产和控制变更的完整描述。
- 可比性协议：为特定类型的生产变更建立测试和可接受限度，以证明变更对产品安全性和有效性无不利影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议
- 注册部门：必须理解所有变更的法规要求，确保申报材料符合指南规定。
- 质量保证部门(QA)：应熟悉变更对产品质量的潜在影响，并确保所有变更在实施前得到适当的评估和批准。
- 研发部门：在进行产品配方或生产工艺的变更时，需遵循本指南的推荐类别进行相应的申报。
- 生产部门：对于生产过程和场地的变更，应依据本指南进行操作并记录。
文件适用范围
本文适用于化学药品的创新药和仿制药，包括原料药和生物类似药。适用于在美国进行注册的药品，由FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结
变更报告类别：
- 明确了变更的四种报告类别：重大变更需提交Prior Approval Supplement，中等变更分为两种情况，轻微变更则在年度报告中描述。
变更评估：
- 强调了对变更影响的评估要求，包括符合规格的一致性和可能需要的额外测试。
生产场地变更：
- 对生产场地变更进行了分类，并指出了哪些情况需要提交Prior Approval Supplement。
生产工艺变更：
- 详细列出了生产工艺变更的不同类别，并对需要提交的补充申请类型进行了规定。
规格变更：
- 对规格变更的管理进行了规定，明确了哪些变更需要通过Prior Approval Supplement提交。
容器封闭系统变更：
- 讨论了容器封闭系统变更的潜在影响，并规定了相应的报告类别。
标签变更：
- 对标签内容变更的管理要求进行了规定，包括需要提交Prior Approval Supplement的重大变更。
其他变更：
- 对不属于上述分类的其他变更进行了描述，并指出了相应的报告要求。
多重相关变更：
- 对于涉及多个变更的情况，建议根据最严格的报告类别进行提交。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位建议：
- QA（质量保证）：确保了解FDA对于NDA或ANDA变更的执法自由裁量权的最新指导，以便正确处理质量标准变更。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉FDA关于NDA或ANDA变更的指导，以便在年度报告中正确报告变更。
- 研发（R&D）：了解FDA对于质量标准变更的指导，以确保研发过程中的合规性。
适用范围：
本文适用于已获批的新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）的变更管理，特别针对化学药品。适用于在美国进行药品注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企和跨国药企。
文件要点总结：
- 执法自由裁量权的行使： FDA计划对于质量标准变更的执行采取自由裁量权，允许制造商在年度报告中提交此类变更，而不是CBE-30补充申请。
- 年度报告的变更提交： FDA不打算对在年度报告中提交的质量标准变更采取执法行动，以减少补充申请的数量。
- 指南修订计划： FDA计划修订行业指南，以明确哪些类型的变更可以在年度报告中提交，而不是CBE-30补充申请。
- 与CGMP倡议的一致性： FDA打算将本指南与21世纪药品CGMP倡议保持一致，以促进提高产品质量的制造变更。
- 指南的非强制性： 本指南不建立法律上可执行的责任，而是描述FDA当前对某一主题的思考，应仅视为建议。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH_Q6B_Specifications_Test_Procedures_and_Acceptance_Criteria_for_Biotechnological/Biological_Products
适用岗位（必读）：
- QA（质量保证）
- 生物技术产品开发
- 注册事务
- 生物制品生产
工作建议：
- QA：确保所有测试程序和接受标准与ICH Q6B指南保持一致。
- 生物技术产品开发：在产品开发过程中，根据本指南对产品特性进行充分表征。
- 注册事务：在提交注册文件时，包含符合ICH Q6B要求的详细规格说明。
- 生物制品生产：在生产过程中应用本指南中的标准操作程序和接受标准。
文件适用范围：
本文适用于生物技术产品，包括重组或非重组细胞培养表达系统生产的蛋白质和多肽。适用于欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士等地区的注册和生产。主要针对大型药企和跨国药企的生物技术产品。
文件要点总结：
产品特性表征：强调了对生物技术/生物产品进行彻底的物理化学、生物学活性、免疫化学特性、纯度、杂质和污染物的表征，以建立相关的规格标准。
分析方法考量：明确了参考标准和材料的重要性，以及分析程序验证的必要性，以确保测试结果的准确性和一致性。
过程控制：提出了对生产过程的严格控制要求，包括对原料、辅料规格的评估，以及中间过程接受标准和行动限制的设定。
药典规格：指出药典包含的测试程序和接受标准应作为评估药品物质或药品的一部分。
规格的合理性：强调了规格设定应基于临床前和临床研究数据、生产一致性数据以及稳定性研究数据，并与制造过程和分析程序紧密相关。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
- QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。
- 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。
- 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。
- 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。
文件适用范围：
本文适用于化学合成、提取、细胞培养/发酵、从自然来源回收或这些过程的任何组合方法生产的活性药物成分（API）的GMP指南。不包括疫苗、全细胞、全血和血浆、血浆分馏产品、基因治疗API。适用于人类药品（药用）产品的API制造，包括生物技术公司、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结：
- 质量管理体系：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。
- 人员：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。
- 建筑与设施：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。
- 生产设备：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。
- 文件和记录：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。
- 材料管理：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。
- 生产和过程控制：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。
- 验证：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。
- 变更控制：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。
- 投诉和召回：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
- QA（质量保证）：确保色谱方法的验证符合监管要求，监控方法性能。
- 分析化学家：执行色谱方法验证，确保数据的准确性和可靠性。
- 研发：在药物开发过程中选择合适的色谱方法，并进行验证。
- 注册：了解验证要求，确保提交的文件满足监管机构的标准。
文件适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的质量控制，包括原料药和制剂。主要针对使用高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）和薄层色谱（TLC）方法的分析验证。适用于美国FDA CDER审评员和药品生产企业。
要点总结：
- 方法验证重要性：强调了方法验证的必要性，以确保在整个药品生命周期中生成可靠和准确的数据。
- 色谱类型：详细讨论了HPLC、GC和TLC的不同类型及其应用。
- 参考标准：强调了参考标准的质量对色谱方法准确性的影响，并提出了相关建议。
- 验证参数：列出了HPLC方法验证的关键参数，包括准确度、检测限、定量限、线性、精密度、范围、回收率、耐用性和样品溶液稳定性。
- 系统适用性规格和测试：定义了系统适用性参数，并提供了设置建议，以确保色谱系统的性能。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
