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FDA发布IND申办人与FDA沟通规范新版指南草案
出自识林
FDA发布IND申办人与FDA沟通规范新版指南草案
2015-12-07
12月4日，FDA发布新指南草案，研究性新药申请（IND）申办人与FDA在药品开发各阶段的交流现在有了新的规范。FDA和企业间的交流往往是分享临床试验关键信息和FDA提供关于临床试验设计、剂量选择、非临床研究要求，以及生产和设施问题建议的机会。FDA在指南中表示，FDA和企业之间“有效地和一致地，清晰、简洁和及时地沟通”互动的重要性。该指南受到IND申办人的欢迎，但FDA指出指南并不适用于行业贸易组织、消费者或患者倡导组织、其它政府机构或其他不从事IND研发项目的利益攸关方。
背景【见指南第II章】
FDA和申办人对研发IND阶段的构成有不同的看法。从FDA的角度看，FDA表示IND阶段涵盖了从第一份IND相关的递交（包括IND前会议请求）到上市申请递交。从申办人的角度看，FDA表示，药物研发不仅限于IND阶段，还包括IND递交前的药物发现和临床前化合物工作，包括IND以外在其它国家开展的临床试验。在IND阶段，申办人和FDA每年进行成千上万的正式和非正式交流，包括会议和电话会议。
如果可能，FDA将应申办人要求针对涉及IND的具体事宜提供建议。“包括对支持研究方案的技术数据的充分性，以及临床试验设计和提出的研究是否有可能产生需要满足上市申请要求的数据和信息提供建议。因为递交到IND的材料的复杂性和重要性，将根据治疗适应症和研发阶段的不同而不同，审评部门保持灵活性以确定提供给每个递交的审评程度和反馈。”
对于加速项目下的药物研发，例如突破性治疗和快速通道项目，“随着与FDA互动和交流（包括会议）的增加”申办人收到“有关高效药物研发项目更深入的指导”。
FDA联系人【见指南第IV章】
对药物和监管历史具有综合了解的审评部门监管项目经理（RPM），是药品研发生命周期中IND申办人和FDA之间交流的主要接触点。指南指出，RPM是在申办人和审评小组之间帮助及时解决技术、科学和监管问题、冲突或交流挑战的主要联系人。
在药品研发期间，有些情况下，除了FDA药品审评和研究中心（CDER）审评部门RPM外，申办人直接联系FDA项目经理是合适的。其他项目经理包括：
- CDER药品质量办公室监管事务项目经理，负责管理会议请求、监管递交和其它与化学、生产和控制相关的问询，包括设施和产品质量问题；
- CDER监测和流行病办公室安全监管项目经理，负责管理申办人对专利名审评的请求；
- CDER正式争端解决项目经理，负责管理申办人对不能划分到部门级别的科学和/或医学争端解决的请求。
CDER和FDA生物制品审评和研究中心(CBER)表示，他们“知道有时申办人希望与分配给他们IND的审评员直接沟通”，但这样的“沟通是被强烈反对的，申办人不应直接联系FDA审评员。申办人的问询被导向审评部门RPM，以确保申办人的请求得到审评小组成员（适当时，包括审评小组主管）的恰当沟通和考虑。”
寻求建议【见指南第V章】
在药物研发生命周期中申办人可以寻求的建议类型根据申办人的经验而不同，包括的主题有：
- 监管（例如，提交专利名请求的计划，推迟或放弃具体研究的计划，与其他FDA中心（例如器械和辐射健康中心）对于组合产品的研发计划），加速项目的适用性；
- 临床/统计（例如，计划的临床试验以支持有效性，结果和终点的有效性，试验规模，富集设计）；
- 安全（例如，在非临床研究和早期临床试验中发现的安全问题，总体安全性数据库的规模，涉及特定人群的考虑，批准后药物警戒计划，风险评估和减轻策略，人因研究计划（human factors development），潜在滥用评估相关的问题）；
- 临床药理学和药代动力学（例如，剂量选择，特定人群的使用，药物之间相互作用）；
- 非临床药理学、药代动力学和毒理学（例如，遗传毒性，生殖和发育毒性，致癌性，作用机制）；
- 产品质量（例如，拟定的保质期和稳定性研究，给药系统，药物成分/产品表征，设施符合生产质量管理规范，临床试验批和商业批的可比性）；
- 拟定儿科研发计划和剂量。
指南还规定，涉及法律法规解释或现行FDA政策应用于新情况的复杂问题，可以要求额外的审查和回应时间。
回应时间【见指南第VI章】
如企业未能回应，FDA认为之后的药物研发可能受到申办人延迟或未能回应的负面影响。然而，如果审评小组经历“意料外的工作重点或团队人员转变”，FDA的回应时间也可能受到负面影响。在这些情况下，FDA项目经理会尽量向申办人通告估计回应时间的变化。
当申办人遇到FDA回应的延迟时，FDA建议申办人（按顺序）联系：
- 相应FDA项目经理，通常是审评部门RPM，对于FDA回应时间已过的预期时间（例如，在MAPP中规定的时间限）的状态更新；
- 相应FDA项目经理，通常是审评部门RPM，对于估计回应时间已过（例如，之前估计的与申办人交流的FDA回应日期）的状态更新
- 相应FDA项目经理的上一级主管，帮助获得项目经理的回应；
- 相应部门或办公室管理人员，帮助获得项目经理的回应；
- CDER或CBER的监察员，帮助获得项目经理的回应
会议类型【见指南第VII章-A】
里程碑会议包括IND前，1期临床结束(EOP1)、2期临床结束(EOP2)和NDA/BLA前（新药申请/生物制品许可申请）会议。
IND前会议，可以预防暂停或终止临床试验的问题，对于理解临床概念验证和在药物研发早期企业制定完整IND递交时启动对话很有价值。指南中指出，“FDA鼓励申办人为以下内容请求IND前会议：过去未获批/许可过的药品，新分子实体（NME），计划按照505(b)(2)监管路径递交的上市申请，拥有有效和高效的药物研发计划对公众健康至关重要的药品（例如，反恐药品），大量早期研发在美国之外开展的药品，有计划的人因研发项目，拥有足够和良好控制试验支持新适应症的药品。”在某些情况下，可能被授予面对面会议或电话IND前会议。递交前会议有助于了解FDA审评员对于“计划申请的格式和内容，包括标签和风险管理行动（如适用），数据介绍和组织，数据集结构，递交数据的可接受性，以及申请的计划递交日期。”还可以发现更多重大问题，例如确认用于建立药品安全性和有效性的研究，讨论儿科研究现状和讨论适当的统计分析方法或分析结果。
指南中还指出，“鼓励申办人对所有计划的上市申请请求NDA/BLA前会议，尤其是在PDUFA V计划下审评的申请，以加强审评透明度和对新分子实体NDA和原始BLA的交流。”
邮件交流【见指南第VII章-E】
使用安全的电子邮件可以允许FDA和申办人之间交流的透明，但FDA指出“这无法取代正式递交（例如，新IND和增补）；正式递交应被提交到相应中心档案室（纸质递交）或通过电子网关（如适用）。”通过不安全电子邮件的FDA交流不包括商业报名信息，尤其是关于商业秘密、生产或患者的信息，因此，申办人应建立与FDA的安全电子邮件，以允许可能包括商业保密信息的信息交流。申办人应联系信息管理办公室（OIM）请求安全电子邮件。OIM向请求者提供如何获得FDA数字证书的一般行业标准做法和指导，但不提供其它外部支持。
参考资料
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