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FDA生似药比对分析评价指南行业反馈摘选
出自识林
2019-08-14
生物类似药 申办人 对于美国 FDA 放弃对一些比对分析评价要求统计等效性检验要求的决定普遍表示支持，但对于定量数据分析 、参照标准品 确认和国外参比品的使用持怀疑态度。
FDA 于今年五月份发布《治疗性蛋白质生物类似药的开发：比对分析评价和其它质量考量》 指南草案（中文翻译 ），修订了 2015 年的质量考量指南，并填补了有关撤销 2017 年分析相似性评价的统计方法指南草案所留下的空白。【FDA 发布生物类似药比对分析及其它质量考虑指南草案 2019/05/23】 指南的评议截止日期为 7 月 22 日，共收到 15 条评议，下面我们摘选重点评议一窥究竟。
新指南草案废除了在已撤销的统计指南中提出的关于质量属性的三层级风险评级体系的概念，以及对最高风险等级的质量属性使用统计等效性检验的建议。等效性检验建议曾受到生物类似药申办人的广泛批评，希望在统计方法方面具有更多灵活性。【在研生物类似药降温，FDA 撤销指南草案 2018/06/26】 新指南建议申办人可以使用描述性质量范围（QR）来评价高风险和中等风险的定量质量属性，并根据申办人自己对特定质量属性参照产品 的分析结果，采用质量范围方法的可接受标准。
一些评议者支持 FDA 关于坚持等效性检验的思想转变。生物类似药论坛评议指出，质量范围的使用“是一种合理的方法，在评价中提供了必要的灵活性。”诺华及其下属公司 Sandoz 的评议也对 FDA 重新考虑其统计方法以支持使用质量范围表示称赞，他们写道“这是一种符合适用于生物制造工艺的现行法规的实用方法。”辉瑞赞赏指南草案提供的灵活性，表示申办人可以提出包括等效性检验在内的其它数据分析方法。
但 Genentech 作为创新药公司，其评议则要求 FDA 撤销对质量范围方法的支持，因为这一方法“鼓励更小的样本量，并且没有例证科学严谨的监管政策”，同时还建议 FDA 明确规定，少量等效性检验的失败不是分析相似性评价的必然失败。
质量属性分布
【指南内容】属性分布：一般而言，FDA建议申办方开发的生产工艺 应使质量属性的分布中心与参照品尽可能接近。因此，假设总体平均值和标准偏差相似，QR是证明拟议产品与参照品高度类似的合适方法。如果对分布存在担忧，可能需要额外的信息或分析以支持QR方法或另一不同的分析方法 。例如，拟议生物类似产品的某属性分布偏向于参照品分布的一侧，可能会引起担忧，这取决于该属性的性质和属性的作用，例如，对产品作用机制的影响。如果观察到这样的分布，作为一个科学问题，可能需要适当的论证来支持产品的比对分析评价。如果参照品的某属性不是正态分布的，申办方应咨询FDA。
FDA 在指南中建议申办人开发的生产工艺应使质量属性的分布中心与参照产品尽可能接近，生物类似药公司对于此条建议普遍表示担忧。普享药协会（AAM）及其生物类似药理事会表示，参照产品的整个范围应被视为都是可接受的。AAM 表示，“如果生物类似药在该可接受范围内，无论其质量属性落在该范围内的哪个位置，质量应该是固有的。通过采用现行 FDA 标准，FDA 对生物类似药（平均值）设定了比参照产品（整个范围）更严格的要求”。
诺华的评议指出，当新的参照产品批次可用于分析时，分布中心可能会在开发过程中随时间而变化。“我们在开发生物类似药时多次观察到这种现象。尽管如此，我们相信并同意这代表了良好的做法，因此，对于本指南而言这条建议是合适的。”
但诺华对于指南草案有关生物类似药某一属性分布偏向于参照产品分布的一侧可能存在问题并需要适当论证的说法表示异议。诺华表示，“这带来了非常实际的风险，即对生物类似药的生产要求将比其参照产品的生产要求更加严格。”诺华要求 FDA 规定对于最终生物类似药的评价，参照产品分布的整个范围都代表可接受的质量，另外，FDA 还应在指南中加入有关如何对生物类似药分布偏向参照产品分布一侧进行论证的示例。
参照标准品的确认和使用
【指南内容】对于报告参考标准品相关结果的所有方法，指定的100％效价应包括窄的可接受效价范围并确保对产品漂移的控制。例如，申办方应考虑使用重复试验平均值的预设双侧置信区间（CI） ，即平均相对效价和足够窄范围的95％CI（例如，90 -110％）。应该对多个参考标准品确认的历史数据进行评估，以解决潜在的漂移问题。
申办方通常不应使用校正因子来解释参考标准品之间的效价或生物活性 等方面的任何差异。
生物类似药开发者还在参照标准品的确认和使用方面寻求更大的灵活性。AAM 评议要求，在标准品的生物活性与前一标准品的生物活性不同的情况下，对参照标准品的效价指定给出额外的建议。当从一个参照产品批次制造的早期参照标准品的生物活性不代表总体平均值时，或者当可能需要变更生物类似药的制造过程以解决在比对分析评价中观察到的差异时，可能会出现上面说的这种情况。AAM 表示，对于这种情况的一个潜在方法是为新的参照标准品指定一个不同于 100% 的“规定效价”。“该规定的效价可以通过引入‘校正因子’解释生物活性中真正的、易于理解的变化来从数学上实现”。
同样，诺华也寻求 FDA 澄清，对于可变效价产品，可以通过可能偏离 100% 的规定效价来指定不同的参照标准品。其表示，“我们相信这是一个重要的补充，可以为后续参照标准品指定恰当的效价值。”
美国与非美国参照产品数据组合
【指南内容】作为一个科学问题，将参照品和非美国许可参比品的数据组合来确定可接受标准或执行与拟议产品的比对分析评价，是不被接受用以证明拟议生物类似产品与参照品生物类似。例如，参照品和非美国许可参比品的数据组合可能会导致类似性可接受标准范围更大更宽泛（相比于仅依靠参照品批次数据得到的可接受标准）。鼓励申办方在药物研发期间就使用非美国批准产品的数据支持351(k)申请的任何计划与FDA讨论。
行业评议强烈反对 FDA 不允许生物类似药申办人将美国参照产品与非美国参比品的数据组合起来确定可接受标准或执行分析相似性评价。AAM 表示，其仍在关注“FDA 通常不允许汇集非美国许可的参比品和美国参照产品的批次数据来设定生物类似药标准的立场。一旦在美国和非美国产品之间建立了科学的桥接，就可以合理地汇集来自两个产品的分析数据。这在管理所需参照产品的批次数方面也有所帮助。”
同样，辉瑞表示，如果建立了桥接，那么结合美国和国外参照产品来开发生物类似药的质量目标产品概况应该是可接受的。“这种方法将减少从多个国家购买多批许可产品的冗余。FDA 可要求申办人提前概述他们对许可产品的检测策略以及他们打算使用的来源，以确保国家来源和检测计划是合适的。”
诺华、AAM 和生物类似药论坛均要求指南囊括以下标准，这些标准可以论证美国和非美国参照产品的数据汇集：
通过分析数据包的多变量数据分析证明美国参照产品和非美国参比品是一个族群；
使用最先进的分析技术，在产品相关物质和工艺相关杂质的水平上证明难以区分美国和非美国产品。
另外，诺华还提出了第三个可以论证数据汇集的标准：美国和非美国参照产品申办人使用的是同一制造工艺的公开信息。
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参考资料 Comment from Association for Accessible Medicines AAM Comment from Biotechnology Innovation Organization BIO Comment from Genentech Comment from Novartis Comment from Pfizer Comment from The Biosimilars Forum 识林资讯：FDA 发布生物类似药比对分析及其它质量考虑指南草案 2019/05/23 识林资讯：在研生物类似药降温，FDA 撤销指南草案 2018/06/26
适用岗位：
研发（R&D） ：必读。需根据指南进行产品比对分析评估，确保产品与参考产品的相似性。质量控制（QC） ：必读。负责执行和解释比对分析，监控产品质量。注册（Reg） ：必读。需了解指南要求，准备和提交生物类似药的注册文件。临床（Clin） ：必读。在设计临床试验时需考虑指南中的比对分析结果。工作建议：
研发（R&D） ：开发与参考产品比对的分析方法，确保研发过程符合FDA指南。质量控制（QC） ：建立和验证分析程序，对比对分析结果进行质量控制。注册（Reg） ：准备注册文件时，确保包含所有必要的比对分析数据和结论。临床（Clin） ：在临床试验设计中考虑比对分析的结果，以支持生物相似性。适用范围：
文件要点：
比对分析评估： 强调了对比对分析评估的重要性，要求展示生物类似药与参考产品在结构和功能上的相似性。质量属性考虑： 明确了在比对分析中需考虑表达系统、制造过程、物理化学属性等多个因素。风险评估： 鼓励使用风险评估工具来评估和排序参考产品质量属性对产品性能的潜在影响。数据和方法学： 要求使用定量和定性数据分析方法来支持生物类似药与参考产品的相似性。稳定性研究： 强调了对生物类似药和参考产品稳定性研究的重要性，以支持产品货架期的确定。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
研发（R&D） ：必读。应深入理解治疗性蛋白生物类似药的研发要求，特别是在比对分析评估和质量考量方面，以确保研发过程符合FDA指南。质量保证（QA） ：必读。需掌握指南中关于产品质量控制的要求，包括表达系统、生产工艺、物理化学性质等方面的考量。注册（Regulatory Affairs） ：必读。应熟悉FDA对于治疗性蛋白生物类似药的注册要求，以便准备和提交符合要求的文件。临床（Clinical） ：必读。需了解在临床试验中使用参照品和拟议产品的相关要求，以及如何评估其生物相似性。适用范围：
文件要点总结：
比对分析评估 ：强调了对治疗性蛋白生物类似药与参照产品进行比对分析的重要性，包括表达系统、生产工艺、物理化学性质、功能活性等方面的评估。风险评估 ：在比对分析中，申办方应进行风险评估，根据属性对临床表现的潜在影响对质量属性进行排序。数据分析 ：建议使用描述性质量范围来评估高风险和中等风险的定量质量属性，对低风险属性或定性属性使用原始数据/图形对比。参照品和拟议产品批次 ：要求在比对分析评价中包括足够数量的参照品和拟议产品批次，以确保充分表征和比较。稳定性研究 ：要求进行加速稳定性和强制降解研究，以建立降解概况并提供拟议产品和参照品直接的稳定性对比。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
