首页 > 资讯 > FDA 加强上市后安全性监督，更加关注质量和合规问题

出自识林

2020-05-06

美国 FDA 正式确定了一种评估上市后安全信号的新方法，旨在带来更大透明度、一致性和跨学科的专业知识。对于药品申办人而言，这可能意味着需要更多公开披露其产品的潜在安全风险，并进行更多标签变更以解决这些风险。

4 月 30 日，FDA 药品审评与研究中心（CDER）发布新政策和程序手册（MAPP）《MAPP 4121.3 新发现的安全性信号（Newly Identified Safety Signal，NISS）的协同识别，评估和解决》，侧重于利用 CDER 的科学和监管专业知识，包括在产品质量和合规领域的专业知识，来调查药物安全性信号并采取行动。MAPP 解释了 CDER 人员如何被任命来领导安全性信号评估，以及谁将参加这些评估，还规定了在评估 NISS 时以及完成评估时向申办人通告时间表。

新工作流程管理

FDA 已使用一种新的工作流程管理工具 — 生命周期信号跟踪器（LiST），用来捕获 MAPP 中概述的上市后安全性信号。自 2007 年以来，LiST 取代了用于已跟踪安全性问题的 DARRTS SAFETY 应用程序，LiST作为单一系统，对符合 NISS 标准的药物安全性信号进行集中跟踪、记录和管理。CDER 主任 Janet Woodcock 在给中心工作人员的一封邮件中表示，所有 CDER 工作人员都可以轻松使用 LiST，它将“在整个药品生命周期中提供可信度、灵活性和透明度，并支持整个 CDER 合作。”

CDER 于 2018 年 4 月启动了 NISS 流程试点。在试点期间，大约开启了 700 个 NISS 并输入到临时数据库中。CDER 使用了试点的反馈意见来进一步完善 MAPP 并编制 LiST 的用户需求。试点数据已经迁移至 LiST 中，临时数据库已退出使用。所有在旧的 DARRTS 系统中的已跟踪安全性问题也已迁移到 LiST。

Woodcock 表示，MAPP 和 LiST 支持 FDA 在处方药使用者付费 VI 下的承诺，即，及时有效地评估和沟通上市后安全性问题。另外，MAPP 中的举措也回应了美国政府问责办公室（GAO）在 2016 年 1 月发布的关于 FDA 处理药品上市后安全监督报告的调查结果，报告指出，“FDA关于被追踪的安全性问题缺少可靠的、易于访问的数据，上市后研究需要进行系统性监管”。【FDA加速审批药品的上市后安全监管数据有待加强 2016/02/16】

跨中心整合，关注质量和合规

MAPP 中介绍的程序的正式化是 FDA 在整个药品生命周期中现代化其上市后安全监控工作的重要一步。Woodcock 表示，“CDER 工作人员会努力确保医药产品在整个生命周期（包括从获批到上市后）中的安全。我们不断收到与临床和质量相关的安全性信号的信息，从严重到不太严重都有。在开展这项重要的安全性工作时，我们将继续完善我们的审评和决策流程，以期在出现问题时迅速分析和缓解药品安全问题。”

Woodcock 在去年 12 月举行的 FDA/CMS 峰会上介绍了 CDER 对上市后安全性工作的现代化改造计划，并指出近年来在越来越多的药品中检测出亚硝胺杂质凸显了对跨中心、集成化的上市后监督框架的需求。统一的上市后安全性监督是随 FDA 新药办公室机构改革一起进行的流程改进之一，Woodcock 表示 , “安全性仍是我们新计划的重要组成部分。我们将努力建立统一的上市后安全监督框架，以便在批准之前和之后的药品生命周期中监测药品的收益和风险。”Woodcock 委任她的副手 Patrizia Cavazzoni 负责监督上市后药品安全性“自下而上的重新评估”。【FDA 新药办公室改组新增 11 个审评部门 2018/06/07】；【FDA 药品中心主任再谈新药审批现代化 2019/05/04】

MAPP 中概述的框架反映了这种跨中心的方法，安全审查由各部门代表发起和主导，而不仅仅是新药办公室（OND）或监督与流行病学办公室（OSE）。MAPP 指出，CDER 中的多个办公室在识别、评估和解决 NISS 方面发挥作用，其中包括OND、OSE、合规办公室、仿制药办公室、药品质量办公室和转化科学办公室。Parexel 技术和法规副总裁、前 OND 安全性副主任 Mwango Kashoki 表示，该 MAPP“标准化了在确定识别和评估安全性信号的主导人员和 CDER 办公室方面的标准。”她指出，MAPP 规定安全性信号的特性将决定具体的办公室或科学学科作为评估信号的主导。“过去，OND 和/或 OSE 被认为是事实上的主导。”

此外，MAPP 澄清表示，除 OND 和 OSE 外，其它 CDER 办公室（例如仿制药办公室）也会收到有关药品安全性问题的信息，因此可以识别安全性信号并在评估此类信号中发挥相关作用。与以前的 MAPP 相比，新 MAPP“在质量和合规方面作了扩展，可以视为新识别的安全性信号，并且最重要的是，将潜在不良结局和潜在风险缓解评估与对质量/合规问题的原因和解决方案评估整合在了一起。”

对行业的影响

FDA 认为，申办人将从 MAPP 中看到的最大影响是增强了 CDER 上市后信号识别和评估的透明度，以及整个中心的一致性。Lachman 咨询公司高级顾问、前 FDA 仿制药办公室副主任 Robert Pollock 表示，MAPP 使业界注意到，“他们必须真正确保其上市后监督计划可以成功执行。”

Kashoki 表示，在信号识别和 NISS 跟踪方面更多的一致性，可能会导致 FDA 每季度发布的严重风险潜在信号或从 FDA 不良事件报告系统中识别出的新安全性信息中列出的产品数量增加。Kashoki 还指出了以下方面的行动可能增加：FDA 向申办人发出的已确认安全信号的通知；FDA 要求提供更多信息；面向公众的药品安全性沟通；上市后要求；以及与安全性相关的标签变更。

NISS 的识别、评估和解决

MAPP 解释了 NISS 的识别和评估过程，以及对该过程负责的个人或部门。在评估前阶段（pre-evaluation phase）包括确定 NISS 并确定是否需要进一步调查。可由一名信号识别员完成评估前阶段，但通常需要其它办公室的人员参与。

MAPP 将 NISS 定义为一种提示进一步评估或采取措施的新安全性信号。

• 严重不良事件、用药错误或表明治疗不等效或产品质量问题的不良事件；并且信息指示了需要进一步调查是否存在因果关联或已知关联的新方面的可能安全性信号；或者
• 可能对公众健康或产品风险获益概况构成不良影响的产品质量问题；并且无法通过现有的常规流程来解决，例如药品召回或不良检查发现。

如果确定了一个 NISS，下一步涉及分类以确定是否需要进一步评估。MAPP 包含一系列可以帮助确定是否需要进行更多评估的一系列初步活动：

• 从 FDA 不良事件报告系统收集报告粗略计数
• 收集药品使用的粗略估计
• 完成初步的文献搜索以查找报告或事件发生的潜在频率
• 完成对类似申请的搜索，以确定质量问题是否已在过往申请中得到解决
• 向申办人发送信息请求
• 对上市后质量缺陷进行初步评估以确定潜在范围、报告频率和趋势
• 审查现有的现场检查报告

如果认为该信号需要进一步调查，则进入评估阶段（evaluation phase）。评估由来自与 NISS 评估相关的科学和监管学科代表组成的团队执行，他们使用 FDA 在去年 11 月发布的《FDA 人员药品和生物制品上市后安全性监督的最佳实践》中所述的上市后安全性监督原则进行评价。评价活动可能包括完成完整的 FAERS 审查和大量文献审查，要求进行新的现场检查或产品检测，以及审查临床试验数据。

NISS 最初可分为三类：潜在风险；重要潜在风险（意味着可能对公众健康或药物的风险获益概况造成不良影响）；或紧急情况（适用于导致死亡，有可能影响大量患者，并且如果及时采取行动可挽救生命并减少产生严重伤害的风险）。如果 NISS 小组收到的新信息可以证明重新分类，那么可以更改此初步分类。

受影响产品的申办人或制造商会在确认安全性主导员之后的一个月内收到关于 NISS 已经开打并正在对其进行评估的通知。

评估时间取决于信号的初步分类：潜在风险为 12 个月；重大潜在风险为 6 个月；而紧急情况则根据“由 CDER 领导确定的时间表”。Pollock 表示，时间表似乎是合理的。尽管一些批评者可能认为六个月或十二个月的时间太长，尤其是对于严重该问题，但 Pollock 表示，FDA 通常会采取深思熟虑的做法，因为在实际确定一个 NISS 的真实状态之前对 NISS 过度反应会导致患者和医生停止治疗或改用疗效较差的药物。

NISS 的最终判定类别包括：

• 已识别的风险 — 有充分的证据表明与所关注药品有关联的异常事件
• 不确定的风险 — 经过全面评估后，发现与所关注药品的关联尚无定论的异常事件
• 驳回的风险 — 在对相关和可用信息进行全面评估后，有充分证据表明不可能与所关注药品相关联的潜在风险或重要潜在风险

最终，NISS 团队必须回答三个问题，并向团队中做最终决定的签字授权人提供建议：

• NISS 是已识别风险、不确定风险还是驳回风险的分类
• 监管或合规行动（如果有的话）；以及
• 与公众的沟通（如有必要）

CDER 药物风险管理委员会将对 MAPP 中描述的政策和程序进行定期审核，以确保这些政策和程序始终得到遵守。Woodcock 于今年一月份宣布成立该委员会，其部分目的是促进快速分析和解决药物安全问题。

作者：识林-椒
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