首页 > 资讯 > FDA 四篇定稿指南扩大癌症试验特殊人群入组标准

出自识林

2020-07-13

美国 FDA 7 月 10 日发布了四篇定稿指南，分别针对脑转移瘤患者、HIV或乙肝或丙肝患者、器官功能障碍或既往和并发恶性肿瘤患者、儿童患者人群的癌症试验资格标准给出了指导意见，并给出了针对将儿童患者纳入癌症试验的最低年龄考虑。

这些指南由 FDA 药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）联合发布，提供了有关将儿童和某些严重健康状况的患者纳入癌症临床试验与伦理学和数据质量方面的平衡考量。

FDA 在其儿童患者纳入癌症试验的指南中指出，“不必要的限制性标准可能会减慢患者获取速度，限制患者进入临床试验的机会，并导致试验结果不能完全代表最终使用该药的患者群体的治疗效果。扩大癌症试验的资格标准可以最大程度地提高试验结果的可推广性，并能够了解可能在临床实践中使用药物的患者人群的获益风险状况，并应考虑避免危害患者的安全。”

FDA 在将脑转移瘤患者纳入癌症试验的指南中指出，指南审查并翻新了在某些情况下停滞不前的临床试验资格方法。FDA 指出，“一些资格标准已随着时间的推移而被普遍接受，或在没有明确科学或临床依据的情况下被用作各种试验的模板。”

脑转移瘤患者

在癌症治疗药物的临床试验中将已知脑转移患者纳入研究的主要关注点是：许多药物可能会导致严重的中枢神经系统毒性。脑转移瘤的临床表现与研究药物的中枢神经系统毒性很难区分开来。现在，高质量医学影像的可及性可以帮助区分毒性与脑转移瘤进展，因此，应安排脑转移瘤患者进行定期影像检查。应对研究某些药物进行基线中枢神经系统筛查，例如那些可能增加出血风险或降低癫痫发作阈值的药物。

指南为包括那些活跃脑转移瘤和软脑膜转移瘤的已治疗或稳定的脑转移瘤患者提供了详细建议。还对排除标准方面的注意事项进行了审查。

FDA 在指南中更表示，“在保证患者安全的同时，脑转移瘤患者应以有助于更好地理解研究药物的有效性和安全性的方式纳入临床试验。患有脑转移瘤的患者应被纳入早期药物开发试验中，以利于收集数据，从而为后期试验的资格标准制定提供信息。”

乙肝病毒、丙肝病毒或 HIV 感染患者

在癌症临床试验中纳入 HIV 和乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的最新指南认识到，许多患者可以很好地控制这些疾病，而丙型肝炎病毒（HCV）感染患者是可以治愈的。指南表示，“在许多情况下，扩大癌症临床试验的资格范围以涵盖更多的 HIV、HBV 或 HCV 感染患者在很多情况下是合理的，并且可能会加快患有这些慢性感染的癌症患者的有效疗法的开发。”

HIV 感染患者的资格标准应考虑 CD4+ T 细胞计数和任何定义艾滋病的机会感染史，以及开始抗逆转录病毒治疗的时间。由于可能存在药物相互作用，因此可能需要排除采用某些疗法的患者，或者可能无法在研究期间采用这些疗法。

乙肝和丙肝患者的参与一般应遵循与普通人群相同的肝脏相关实验室资格标准，除非已知的肝癌或胆道癌会影响这些值。乙肝患者应尽可能接受抗病毒抑制治疗。具有丙肝病史的患者通常应在开始癌症治疗之前完成治愈性治疗。

器官功能障碍或既往或并发恶性肿瘤的患者

FDA 在指南中承认一般人群的寿命更长，并且患有更多的合并症和癌症。“通过从癌症临床试验中排除具有重大器官功能障碍或既往或并发癌症的个体，试验招募可能会偏向年轻患者，这些患者可能无法完全代表需要使用该药物的人群。设计包括器官功能障碍和既往或并发恶性肿瘤患者的癌症临床试验，并在标签中包含此信息，可促进可能在临床实践中使用该药的广大患者群体安全有效地使用这些产品。”

指南涉及肾功能不全患者的纳入，建议资格标准使用肾小球滤过率而不是绝对的血清肌酐水平，并在药物开发过程中始终应用这些标准。当预期肾功能不全会导致增加对研究药物的全身暴露时，预期的剂量调整可能会减轻风险。此外，应对肾透析患者的研究药物清除率和剂量调整做出规定。

癌症试验可能涉及有心血管功能障碍的患者，这在很大程度上取决于心力衰竭的风险和延长心动周期中校正的 Q-T 间隔的风险。

肝脏代谢功能障碍不像其它主要器官功能障碍那样容易通过实验室检测解决，因此根据指南，可以考虑使用多种标志物评估这些患者的试验资格。严重肝功能不全患者仅应在与 FDA 直接讨论后才能纳入癌症临床试验。轻度至中度肝功能不全的患者“在可用的非临床和临床数据，包括药物动力学和药效学数据表明纳入这些患者对于患者没有不合理的风险时”可以参加临床试验。

而根据指南，具有既往和并发恶性肿瘤的患者应有资格参加临床试验，无论该肿瘤与试验所研究的肿瘤类型相同还是不同。

儿童患者纳入考虑

FDA 指南指出，即使在早期癌症临床试验中，也有令人信服的理由将儿童患者包括在内。“在儿童患者中早期评估和开发潜在有效的药物（尤其是靶向药物），可能会提供有关安全有效使用的信息，从而降低与标签外使用相关的风险，并加快为儿患者开发有效的创新治疗药物。”

指南概述了在成人临床试验中将儿童癌症患者包含在内的伦理和监管考虑因素。儿科肿瘤专家应参与设计、批准和监督计划招募儿童患者的试验。指南表示，在可能的情况下，包括计算机研究在内的体外证据可能足以支持纳入儿童患者。尤其是对于没有标准治疗方案的儿童癌症患者，当现有数据表明所研究的治疗方法有治疗儿童癌症的活性时，可以考虑进行早期临床试验。当进行首次人体药物试验时，在成人研究人群有足够的安全性、剂量和有效性数据时，试验人员可以计划扩大队列以纳入儿童患者。

指南还列出了一些与剂量有关的实用策略，这些策略可以在允许将儿童患者纳入癌症临床试验的同时，最大限度提高儿童参与者的安全性。

关于晚期试验中的儿童参与，“晚期试验中规定的最低年龄资格标准应根据所研究疾病的生物学、试验的科学目标以及有关作用机理、安全性概况和初步疗效信息的现有数据进行调整。”

另外，FDA 在 2019 年发布的一篇定稿指南中还解决了有关在成人肿瘤临床试验中纳入青少年患者的考量。

作者：识林-蓝杉
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