首页 > 资讯 > FDA 对亚硝胺杂质检测先锋 Valisure 发出无标题信

出自识林

2022-12-09

美国 FDA 在 12 月 6 日发布的一封给合同检测实验室 Valisure 的无标题信（Untitled Letter）中指出该公司未能遵守《药品供应链安全法案》（DSCSA），并且公司的分析检测实验室存在“方法学缺陷”。

根据 FDA 的说法，无标题信是向FDA已经认定违规但还没有严重到警告信级别的企业“传达和提供正式通知”的方式。无标题信提供了违规的事实基础，传达了FDA的担忧，但是并不保证 FDA 会对这些违规采取执法行动。

FDA 在信中指出 Valisure 未能采取基本步骤来确保对可疑或非法药物进行调查并提醒分销商。此外，FDA 称其实验室在检测药物时存在方法学缺陷，从而可能会阻止客户购买某些药物。其中包括 FDA 认为 Valisure 未能验证其检测高血压治疗药中杂质的方法，FDA 还指出其检测糖尿病药物二甲双胍中致癌性 NDMA 杂质的方法“验证不足”。

背景

Valisure 是一家位于康涅狄格州纽黑文市的在线药房和分析实验室，曾因先后在高血压药物缬沙坦、胃灼热药物雷尼替丁和糖尿病药物二甲双胍中检出比可接受水平高得多的致癌性亚硝胺杂质，并连续向 FDA 提交公民请愿要求召回药物并审查可接受限度而知名。

但 FDA 在某些方面并不同意 Valisure 的检测，例如，2019 年 FDA 曾质疑 Valisure 对雷尼替丁中致癌物的检测方法。2020 年 FDA 在美国药物科学家协会（AAPS）上专门发文指出私营实验室的方法“不适用于对二甲双胍药品中的 NDMA 进行定量分析，原因是存在可能干扰检测结果的物质而导致 NDMA 的高估。”

尤其是在雷尼替丁问题中，Valisure 首席执行官 David Light 曾在 2019 年雷尼替丁中亚硝胺问题初现之时直言 FDA 低估了问题的严重性，“FDA 的关注重点是发现了污染物问题，但这种说法不准确。雷尼替丁的内在不稳定性会影响所有含有雷尼替丁的产品，这与缬沙坦的情况不同。”并且 Light 还在 2020 年 6 月在国会前作证时批评 FDA 的检测方法。

而之后，2021 年 6 月，FDA 科学家在 JAMA 上连发两篇论文，驳斥这一观点，表示雷尼替丁不会在人体内形成亚硝胺，并且暴露于 NDMA 的人患癌症的风险非常低。昨日的资讯中，联邦法院法官也将这两项研究作为证据之一，驳回了消费者对雷尼替丁致癌性的产品责任诉讼。

检查 483，回复与无标题信

随 12 月 5 日的无标题信同时公布的还有 FDA 去年签发给 Valisure 的一封483 以及公司对 483 的回复。FDA 于 2021 年 5 月 26 日到 7 月 6 日对 Valisure 执行了长达一个多月的检查，检查发现包括 DSCSA 缺陷以及在分析检测实验室中发现的问题。

DSCSA 观察项

DSCSA 的观察项涉及 Valisure 的前身在线药房 ValisureRx，涉及的问题包括未能调查可疑产品、未能确定非法产品以及未能在此类确定后的 24 小时内向 FDA 和贸易伙伴通知非法产品。另外，FDA 还指出，公司未按照《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）的要求向 FDA 提交年度报告。

FDA 鲜少签发关于未能遵守 DSCSA 要求的警告性，上一次发布这方面的警告信还是在2019 年 2 月向美国三大药品采购配送联盟成员之一 McKesson 发出的首封警告信。

Valisure 在 483 回复中表示，其已于 2021 年 4 月出售其 ValisureRx 部分的药房业务，因此 Valisure 不再从事药品配药和批发活动，因此不受 DSCSA 要求的约束。

检测问题

FDA 发现 Valisure 的检测方法存在问题，包括实验室未能证明其用于生成提供给客户的分析报告单（COA）的分析方法是“合适的”。

例如，实验室使用 FDA 开发的气相色谱-质谱 (GC-MS) 方法来检测缬沙坦药品中的 NDMA 和 N-亚硝基二乙胺（NDEA）。实验室还使用这种方法检测其它产品中的其它类型杂质，但“未能验证这种方法能够充分检测待分析药品中的这些额外杂质。”其它杂质包括二甲基甲酰胺 (DMF)、N-亚硝基乙基异丙胺 (NEIPA)、N-亚硝基二异丙基胺 (NDIPA) 和 N-亚硝基甲基乙胺 (NMEA)。

Valisure 也未能充分处理超标（OOS）的检测结果。例如，在电感耦合等离子体质谱 (CP-MS) 铅分析失败后，该公司“改变了试管消解方法并重新分析了样品，但没有进行 OOS 实验室调查或确定第二次消解和重新分析方法是适当的。”

此外，FDA 表示 Valisure 未能对计算机设备实施适当的控制，“控制分析设备的软件需要唯一的用户帐户和密码，但分析师使用通用管理员帐户登录操作计算机，例如‘Valisure’或‘Valisure Lab’”。

Valisure 在对 FDA 的回复中表示，其检测活动“仅用于信息和营销目的，不用于任何监管目的”，并且不受“FDA 规定的 CGMP 标准的约束。”但 FDA 表示担心其他实体会将 Valisure 的检测用于 CGMP 目的。

检查时机

Light 在一封电子邮件中还质疑 FDA 检查的时间很奇怪，并指出 FDA 专门检查了分析雷尼替丁所采用的方法。“我们从未收到 FDA 的任何信息来证明时间安排的合理性。他们只提到，（对 Valisure 的检查）是在新冠紧急情况下的高优先级检查。FDA 关于雷尼替丁两篇主要论文是在 Valisure 检查结束前几天发表的，而关于雷尼替丁的 FDA 声明是在检查结论之前的周五发布的，这一时机令人震惊。”

FDA 发言人则表示，FDA“知道 Valisure 在检查前向制药商提供检测服务。这是我们去检查的部分原因，我们担心其检测结果被供应链中的实体用来作出质量决策”用于药品分销和销售。

作者：识林-椒

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