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FDA 打开重组 DNA 肽仿制合成的大门
出自识林
2017-10-05
美国 FDA 在经过多年的内部辩论后，于 10 月 2 日发布《参照 rDNA 来源的高纯度合成肽药品 ANDA》 指南草案，旨在协助 ANDA 申请人“确定参照先前已获批重组脱氧核糖核酸（rDNA）来源肽药品（rDNA 来源的肽）的合成肽药物产品（合成肽）申请何时应依照《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 505(j) 节作为简化新药申请（ANDA）提交，而不是依照 FD&C 法案第 505(b) 节作为新药申请（NDA）提交。 ”
辩论集中在 rDNA 肽产品和合成肽是否被认为治疗等效 。我们知道仿制药办公室（OGD）之前不会接受 rDNA 衍生肽产品的 ANDA，但现在某些参照药品（RLD）肽产品的完全合成肽版本有可能作为 ANDA 提交，并且作为与 RLD 的治疗等效品批准。现在，FDA 指出，“具体来说，该指南涵盖以下五种肽药品：胰高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、特立帕肽和替度鲁肽。 ”我假设一家公司有兴趣寻求另一种 rDNA 来源产品的批准，FDA 可能会适用相同的原则，但是，由于该指南草案仅涵盖了上述五种产品，如果寻求对目前任何其它 rDNA 产品或可能符合指南中规定的要求在未来批准的任何新 rDNA 产品的批准，建议 ANDA 申请人寻求 FDA 的意见。
为什么经过多年考虑现在 OGD 会允许此类提交？此外，OGD 和药品质量办公室（OPQ）将查看哪些内容以支持批准决策？
首先，OGD 和 OPQ 认为，目前分析方法的进步以及肽合成和表征现状已经进展到了 FDA 现在对这些更加新的方法的应用结合 FDA 现有知识允许接受 ANDA 有更大信心，如果申请人能够满足要求，则最终批准合成肽产品在治疗上与 rDNA RLD 产品等效。
指南草案规定了一些与 rDNA 和合成肽产品比较有关的一些注意事项：
待测和参照产品的杂质 分布相似
对于拟定仿制合成肽和 RLD 中发现的每种与肽相关的杂质，证明拟定仿制合成肽中的此类杂质水平与 RLD 中发现的相同或更低
证明拟定仿制合成肽不含有超过药物成分 0.5% 的任何新的具体肽相关杂质
表征每种新的具体肽相关杂质
对每种不超过药物成分 0.5% 的新的具体肽相关杂质论证为什么这种杂质不影响拟定仿制合成肽的安全性，并且不影响其有效性。
因此，具有与 RLD 相同杂质分布，不超过在 RLD 中鉴别的每种杂质水平，并且不含在 RLD 中发现的杂质以外的新杂质的干净合成肽产品将具有最大的批准成功机会。
此外，FDA 还指定了含有最多 40 个或更少氨基酸组成的聚合物作为肽 ，依照 FD&C 法案监管，而不是依照《公共卫生法案》作为蛋白质监管。“因此，胰高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、特立帕肽和替度鲁肽都是依照 FD&C 法案规定的肽。”如果 RLD 具有 40 个以上的氨基酸，那么不要费力寻求 ANDA 提交了。
表征方法必须显示灵敏度和准确度，以便确定合成肽是与 rDNA RLD 相同的药物成分。
指南草案继续讨论了 ANDA 申请人必须解决的潜在免疫原性 问题，并进一步详述了拟定仿制合成肽产品的 ANDA 科学考量，包括：
指南草案建议，申请人通过受控函或 ANDA 提交前会议向 FDA 寻求咨询 。请仔细阅读指南文件，即使你认为你可以满足一般要求，仍然强烈建议有意提交此类 ANDA 的申请人在研发计划的早期向 FDA 寻求建议，以达到最高的成功概率。请记住，虽然 FDA 已经打开这扇门，如果数据不支持批准，仍可能难以获得批准。
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参考资料
