FDA 新冠疫苗首次咨询委员会会议辩论了哪些内容？
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FDA 新冠疫苗首次咨询委员会会议辩论了哪些内容？
笔记 2020-10-24 美国 FDA 于昨日就 COVID-19 疫苗召开了第一次咨询委员会会议，这可能是 FDA 113 年历史上最令人期待的一次会议了。会议广受关注，FDA 通过 Youtube 向公众直播了会议的全过程，在将近 9 个小时的时间里，有 18 位不同的外部专家听取了公共卫生机构和基金会以及企业的介绍和反馈，并讨论了企业是否在大规模试验中测量了正确的指标？在宣布疫苗安全或有效之前，应随访多长时间？一旦获得授权，是否应在试验的安慰剂组中给志愿者接种疫苗……等充满争议的问题。 与几乎所有其它 FDA 咨询委员会会议不同，此次专家们没有要审查的产品和数据，因此也没有正式的投票和最终答案。取而代之的是专家们对于授权或批准 COVID-19 疫苗应要求些什么，以及FDA 几个月来在传闻和明显的政治干扰下是否做出了正确的决定进行的辩论，辩论中满含怀疑和失望。 外部专家对于 FDA 向疫苗申办人提供的开发建议的各个方面都有些不满意，尤其是对于到目前为止发布的两份 COVID-19 疫苗指南中建议的终点、保护效力阈值水平以及对支持 EUA 的安全性后续措施数量，但是他们的反对是否能让 FDA 前进的道路发生任何实质性改变？答案似乎是不太可能。 而且专家小组的建议可能太迟了，在美国，针对四种不同候选疫苗的 III 期试验已经正在进行中，其中辉瑞/BioNTech 和 Moderna 的临床试验即将完成，并且可能在十一月份就有了足够的数据支持 EUA 要求。 此次会议的主要收获很可能是 FDA 提供的透明性：允许一群外部专家向美国公众直播对 FDA 建议发表意见。随着疫苗开发和许可过程政治化的质疑越来越严重，现在对 FDA 来说，透明性尤为重要。这不是最后一次 COVID-19 疫苗专家会议，FDA 官员已承诺将每件 EUA 或 BLA 申请都提请专家组审查。 在会议结束时，疫苗研究与审评办公室主任 Marion Gruber 总结了她所听到的委员会对 FDA 疫苗开发建议的看法。“就我们概述的指南文件以及安全性和保护效力数据的方法而言，我听到了我们所采用的一般原则和标准是完全正确的，得到了专家的支持。我听到一些专家对某些细节提出了担忧和建议，包括将少数群体纳入临床研究的重要性。我们对终点进行了一些讨论。随着我们有新疫苗进入临床研究，我们可以推动这些建议的采纳。而对于已经进入 III 期的研究来说，可能有些困难。”关于建议的安全性随访的最短持续时间，一些专家表示可能不够长，“但是如果不能更长的话，则绝对不应少于中位随访的两个月。” 保护效力阈值和主要终点 FDA 在 6 月份发布的 COVID-19 疫苗开发和许可指南中设置了特定的保护效力阈值 — 初步终点估计至少为 50%，置信区间的下限 >30%。至于终点，指南建议将主要终点或次要终点定义为经病毒学确认和有症状的 SARS-CoV-2 感染；严重 COVID-19 应作为主要终点或次要终点进行评估。【FDA 新冠疫苗开发与许可指南，首次提出明确保护效力值 2020/07/02】 在美国进行的四项 III 期试验的设计使用了更高的疫苗保护效力目标 60%。杨森公司是 III 期试验中唯一使用中度至重度疾病主要终点的疫苗申办人；所有其它研究都使用了以确认且有症状的 COVID-19 作为主要终点。 一些专家组成员对 50% 阈值和推荐的主要有效性终点持怀疑态度。消费者代表、纽黑文法律援助协会律师 Sheldon Toubman 提出担忧，认为指南没有要求以严重疾病为主要终点。他表示，在避免轻度 COVID-19 时疫苗可以达到 50% 的阈值，但是并没有解决更严重的病例，这是“我们真正关心的。” 疫苗和相关产品申请部副主任 Doran Fink 表示，在指南中包含主要有效性终点建议，FDA “试图在获得有关 COVID-19 的临床最重要结局的信息，以及根据良好数据，疫苗如何能够在尽可能合理的时间内预防大流行以及对大流行造成影响之间取得平衡。” Fink 表示，疫苗生产商可以自由选择他们认为最适合其临床试验的主要终点。“我们认为我们不能规定一个特定的主要终点，包括针对严重疾病的主要终点。”但是，FDA 希望在确定风险/获益时会获得一些有关严重疾病的数据。此外，Fink 表示，“有很多疫苗的例子，数据似乎表明疫苗对更严重的疾病最有效，对较不严重的疾病影响较小，对无症状感染的效果更差。我们也考虑了这种经验。” 专家小组成员、美国国家过敏和传染病研究所临床免疫学和微生物学实验室负责人 Luigi Notarangelo 表示，指南中包含的有效性指标偏向于轻度疾病，“这可能没有太大意义”，而且大多数是主观的。 国家先进转化科学中心临床创新部主任 Michael Kurilla 表示，50% 的保护效力阈值“不应是所有方面的最低要求。当我们没有确凿证据表明这些疫苗会诱导消灭病毒的免疫力时，将症状性疾病减少 50% 的效用令我有些担忧。”认为高风险人群使用疫苗可以降低他们轻度疾病或无症状疾病的风险，但仍然具有传染性，这种想法“似乎并不值得授权 EUA。”“而另一方面，高风险人群发展为严重疾病的进程减少了 50%，实际上相当重要。对我来说，这是可以授权 EUA 的。” 人口统计数据 Fink 关于 FDA 不能要求 COVID-19 临床试验中的人口统计学代表的评论也遭到了反对。几位小组成员表示，如果没有足够的证据证明少数群体和受 COVID-19 影响不成比例的其它人群的保护效力和安全性，那么这些亚群对疫苗开发和 FDA 监管过程的信任将进一步削弱。 Meharry 医学院校长兼首席执行官 James Hildreth 表示，“由于严重疾病和死亡主要发生在感染病毒的少数人群中，因此，如果我们向公众投放不能解决这一问题的疫苗，那只会使人们认为该人群或这一部分人口无关紧要。我只是希望大家考虑一下，无论我们做什么，我们都应该有可以解决严重疾病的疫苗。” Hildreth 毫不留情地表示，“您说您不能要求制药企业设定他们的主要终点。如果我没有记错的话，美国纳税人为此付了钱，所以也许您可能拥有比您想像的更多的权力。” 两个月的随访 专家组成员还表示，FDA 在 COVID-19 紧急使用授权（EUA）指南中对两个月安全性随访的建议可能不足以充分识别疫苗相关的不良事件或免疫力下降。这项两个月随访的建议曾引发白宫和特朗普总统的反对，因为该建议意味着在 11 月 3 日大选之前不太可能有疫苗 EUA 发布出来。【FDA 发布新冠疫苗紧急使用授权指南，提出详细信息和数据要求 2020/10/08】白宫认为两个月太长了，而 FDA 外部专家认为太武断而且不够长。 Toubman 建议不要对疫苗发布 EUA，而如果使用了 EUA 路径，则应在进行三到四个月的随访后才能发布 EUA。他指出，WHO 已经建议对紧急使用进行三个月的随访。 爱荷华大学微生物学、免疫学和儿科学系教授 Stanley Perlman 表示，“出于某些原因，我们可能希望将两个月延长至更多个月。”从对普通冠状病毒和免疫反应的了解来看，两个月后可能会出现良好的免疫反应，但是在六个月至十二个月之间会逐渐减弱。他表示，“随着疫苗作用的衰退，可能会有更多机会显现出在两个月内不会出现的与疫苗相关的问题。从某种意义上讲，两个月会发现很多早期不良事件，但我认为这是一个连续的过程。” 美国疾病预防控制中心（CDC）国家免疫与呼吸疾病中心首席医学官 Amanda Cohn 表示，她更担心两个月的随访对疫苗保护效力的暴露而不是安全性。“我确实有点担心，当我们仅查看疫苗接种后的头两个月，对轻度疾病的保护效力的估计值可能会被高估，例如，如果我们查看四个月或六个月后的数据，保护效力估计值可能会降低，因为免疫力的消退。我们很少在那么短的时间内查看保护效力。” 作者：识林-椒 |