美国 FDA 于 8 月 17 日发布了《急性髓细胞白血病：开发用于治疗的药品和生物制品》新指南草案，协助申办人对治疗急性髓细胞白血病（AML）的药品和生物制品进行临床开发。指南草案涉及 FDA 对于支持 AML 治疗适应症（包括仅限于单独治疗阶段的适应症，例如，维持、移植准备方案等）的药物开发的整体开发计划和临床试验设计的当前思考。
新指南草案考虑了针对 AML 和其它癌症的新靶向治疗药的开发所导致的 AML 治疗前景的转变。指南表示，“在某些情况下，这些新的方法可能会延长没有治愈希望的生存期，但是延长生存期可能对于如果不治疗的话仅能存活数周的患者而言是一项有意义的获益。”
指南草案代表了临床试验设计和监管申报的更新方法。指南考虑的 AML 治疗转变包括治疗原因的扩大，患者人群的扩大以及替代传统、高度细胞毒性的药物的新药类别的出现。
研究设计的监管考量
根据指南，“在大型随机试验中，强烈建议对无效性进行中期分析，以确保入组患者的受益风险比继续保持有利。”同样，为了有效开发药物，鼓励使用诸如主方案这样的创新性试验设计，但建议在研究用新药（IND）申请过程之前与 FDA 进行频繁商讨。
FDA 表示，在许多靶向疗法正在开发的情况下，“伴随诊断对于在 IND 方案中的患者选择可能是必不可少的。”在这种情况下，申办人可以直接从器械与放射健康中心（CDRH）或通过 IND 流程申请研究风险确认。
特殊人群
指南专门介绍了有关特殊人群的纳入。FDA 鼓励申办人在其用于 AML 药物的临床开发计划中尽早解决儿科人群问题。AML 可影响从新生儿到老年人的任何年龄段人群。
AML 在孕妇中相对普遍，因此申办人还应制定一项针对该人群的计划。尽管在某些情况下可以考虑将患 AML 的孕妇纳入临床试验，但申办人还是应在将孕妇纳入临床试验之前，先进行相关非临床研究，以支持安全性。指南建议应尽早与 FDA 开会，以解决孕妇患者入组问题。
根据指南，“申办人应招募代表疾病患者年龄范围的人群”。平均 AML 患者年龄接近 70 岁。当AML 药品和生物制品临床试验中纳入老年患者时，可能需要降低剂量。一般而言，年龄超过 75 岁的患者不包括在强化化疗试验中，但是一些较新的、毒性较低的治疗药物的试验可以没有入组年龄上限。
指南草案还给出了具体标准以确定哪些器官功能障碍患者可以纳入到试验中。
不良事件
由于 AML 和细胞毒性疗法都可能在临床试验中引发严重的不良事件，因此指南草案指出，当预期不良事件发生率很高时，不良事件报告可能既“繁琐又无用”。根据指南，申办人应与 FDA 讨论替代报告方案或具体豁免的可能性。但是，指南明确了“为协助确定致命不良事件的因果关系，提交的文件应包括具有完整信息的数据文件”，包括日期、死亡的近因和根本原因，以及死亡的研究日期。
指南还概述了各种疗效终点的详细定义，例如，总体存活率，这在 AML 治疗试验中很常见。FDA 还讨论了分析事件发生时间终点的统计考量。指南草案中还详细讨论了二分类终点，例如完全缓解和输血独立性，并列出了这些终点的统计考量。
希望使用替代生物标志物或疗效量度，或真实世界证据来支持其上市申请的申办人，应向 FDA 寻求早期建议，以确保结局度量标准能够充分支持申请。
