首页 > 资讯 > FDA 谈如何避免数据可靠性问题影响药品批准

出自识林

2019-07-30

当美国 FDA 了解到其批准了基于可疑生产数据的药品时，后果可能会很严重，但如果公司保持冷静并采取 FDA 介绍的一些关键步骤，则结果可能会大不相同。

FDA 药品质量办公室工艺与设施办公室主管 Derek Smith 最近在加州圣地亚哥举行的药物信息协会（DIA）年会上的演讲概述这种情况的纠正过程。¹ Smith 所在部门的工作之一就是评估工厂检查对药品批准的影响。这已不是他第一次介绍数据可靠性问题对药品申请的影响以及解决方法，早在 2017 年美国普享药协会（AAM）秋季技术会议上他就谈过这方面的问题。²

本月初 Apotex 公司因数据可靠性问题撤销了 31 件已获批仿制药申请，再次表明了后果能有多么严重。【数据可靠性危机导致 Apotex 撤销 31 件已获批 ANDA 2019/07/11】Smith 发表演讲时 FDA 尚未公布 Apotex 问题，因此他并没有以 Apotex 为例，但他介绍了另外一个案例。

首先，不要恐慌。当企业获悉需要解决数据可靠性问题时，重要的是“冷静、沉着和泰然，然后真正了解正在发生的事情，并与 FDA 合作解决这些问题。”这意味着不仅仅是关注 FDA 检查员结束检查时在 483 表中列出的具体观察项，相反，他解释指出，公司应该“考虑关于申请批次如何受影响的综合评估。”企业应该评估数据可靠性违规对申请质量的潜在影响可能给患者带来的风险。

然后，快速提出全局计划。Smith 强调，存在申请数据可靠性问题的公司应制定包括详细全局纠正和预防措施计划的管理战略。计划应该是全局性的，因为“如果检查员在一个工厂发现有问题，通常可能在另外的工厂中也会发现类似的问题。”此外，Smith 表示，迅速做出反应非常重要。“反应越快，事情就会变得越容易”，因为一旦当 FDA 人员开始查看多个拥有数据可靠性问题的工厂对申请可能存在的影响，那时就真的会让申请流程陷入困境。”这并不是新说法，FDA 在其《数据可靠性与药品 CGMP 合规问答》指南（中文翻译）中最后一个问题对于解决数据可靠性问题的建议中就强调了全局计划以及聘请第三方顾问的重要性。【FDA 数据可靠性指南 — 亮点与观察 2019/01/12】

案例

Smith 举了一个大型制药公司的成功案例，他没有透露公司名称。检查期间，检查员在质量控制和研发实验室发现在进行正式检测之前存在无法追溯的“试进样”。这引发了检查员的担忧，因为秘密的试进样可以帮助实验室调整其色谱检测设备，以获得不正确的通过性结果。该工厂甚至还制定了标准程序，允许实验室工作人员在未经调查的情况下作废产生超标（OOS）结果的初始进样。公司的系统有时甚至根本无法获取检测数据。此外，工厂通常的做法是在数据采集后改变分析软件中的样品参数。这些做法不仅使人怀疑工厂正在生产并销往美国市场的药品，对在美国批准的或等待批准的药品申请同样产生怀疑。

FDA 检查员发现问题后，公司迅速采取了以下措施：

1. 聘请数据可靠性咨询顾问

Smith 表示，公司的第一步是聘请了第三方咨询顾问，该顾问制定了“独立方案来评估所有待批申请的所有数据可靠性问题。”除了审查 FDA 已经发现的批次数据，咨询顾问还发现并分析了大约在同一时间检测的其它批次数据，“以确保他们真正查看了所有数据，我们可以对产品质量充满信信心。”

2. 全球质量团队参与

公司让其全球质量团队参与进来，而不是仅仅依靠工厂团队来解决问题。Smith 表示，这些高级官员“查看并执行方案，确定影响范围并与我们密切合作。我们经常通电话来解决问题，解决他们可以提供给我们哪些信息以使我们对其申请中的数据充满信心。”

3. 给出合理解释

公司发现了问题是如何发生的以及如何解决这些问题。例如，“无数据采集”错误信息的问题。“他们实际上能证明是系统出错，并没有真的丢失数据，他们已与提供商合作解决这个问题。”然后是样品参数改变的问题，Smith 表示，“事实证明他们并没有改变参数。系统被设置为基于某些参数运行，所以他们必须返回并输入实验室笔记本中的参数才能执行分析。”

同时，FDA 对其自身执行了全面评估。FDA 审查了多个药品的 600 多页报告，使其能够更深入地了解第一次检查中出现的问题，并帮助其在重新检查时核实所有控制是否到位以及纠正措施是否已经完成。Smith 表示，“最终，我们能够解决工厂的数据可靠性问题，然后继续批准申请。”

Smith 的讲解提示了一些重点解决方法，但这些内容在相关数据可靠性指南中均有详细介绍，另外阅读警告信相关缺陷项以及其中的“数据可靠性整改”部分也有益企业理解。识林数据可靠性专栏以及警告信数据库可供你一站式学习，具体请登录识林阅览。

整理：识林-椒
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参考资料
[1] Bowman Cox. Don't Panic: The FDA’s Guide To Saving Drug Approvals From Suspect Data.
[2] Derek Smith 在 AAM 2017 秋季技术会议上的演讲