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【识林社区】优质问答集锦10：灭菌柜再验证，变更回溯，外包变更，分析方法桥接，IPC检测工作职责
出自识林
【识林社区】优质问答集锦10：灭菌柜再验证，变更回溯，外包变更，分析方法桥接，IPC检测工作职责
2023-06-17
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Q1. 干/湿热灭菌柜满载装载的方式再验证，是每年的再验证每种装载方式都要做3次热穿透吗？
向导@亦心：
先说结论，没有法规规定具体执行几次，但是会有法规或者指南规定最少的时间，比如一年。另外对于装载的执行是每个装载还是最差情况，需要有说明和评估。相关法规指南参考如下：
中国药典四部1421灭菌法 ：同时应持续评估灭菌 工艺的有效性及被灭菌物品的安全性和稳定性，并建立相应的变更 和偏差 控制程序，确保灭菌工艺持续处于受控状态。灭菌工艺应定期进行再验证 。当灭菌设备 或程序发生变更(包括灭灭菌物品装载方式和数量的改变）时，应进行重新验证。
中国GMP《确认与验证》附录 第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。
第五十一条 关键的生产工艺和操作规程 应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。
EU GMP annex15 4.1. Equipment, facilities, utilities and systems should be evaluated at an appropriate frequency to confirm that they remain in a state of control.
4.2. Where re-qualification is necessary and performed at a specific time period, the period should be justified and the criteria for evaluation defined. Furthermore, the possibility of small changes over time should be assessed.
Q2. 一个物料，多年后变更质量标准，是否需要回顾过去生产的产品？
——我们一个产品所用的API 的效期是5年；我们一个产品是2020年生产的，那么2023年申报临床的批件下来了，之前API我们是用HPLC 的方法检测含量的，CDE建议需要新增另外一个方法滴定 的方法（滴定法也是药典方法）检测API的含量。现在我们发起变更，新建方法并做确认，那么之前已经生产的临床产品所用的API是否还需要用新的方法（滴定法）再去检测之前所用的API含量呢？是否需要评估呢？
如果需要的话，那么问题来了，如果是商业化的产品，如果5年前我们用N多批API生产制剂产品，5年后我们变更API中的一个有关物质 或者含量等（假如收严的话），那么难道我还要用现在的标准，再去回顾过去5年所用的原料的数据？如果是新增方法，甚至需要再去检测一次？
向导@牧魂：
如果确实是CDE要求新增一个检测方法，那么评估肯定是跑不掉的。这是第一步需要做的事情。
第二步，就是如何评估，评估的时候，是不是需要对之前的生产（制备）的API进行检测，个人理解取决于风险大小和关键程度。第一个关键程度，含量 测定，显然是比较关键的，因为直接影响制剂的投料量、杂质 水平，含量等。那么第二个风险大小，就要新的方法和之前用HPLC检测出来的数据进行比对，差距分析，看风险是不是增大了，还是持平，或者是降低，或者是不确定。如果是增加或者不确定的话，通常需要用之前生产制备的API用现在的滴定法测定后再进一步评估。即便是持平，也是需要一定的数据支撑。
其实，如果不测定之前的批次，仅仅是通过现有的数据去评估之前的检测有效性，是不是说服力不够？也就是说，还是要以事实为依据吧。
至于是不是要把过去5年所有的API进行重新检测，那么必定要考虑这些批次是否还有，这些是否过期，批次是不是很多，能否很好评估，是否具有代表性等，如果不是太好操作，那么是不是可以选择最近2年生产制备的API进行检测或者评估？或者选择一些代表性批次？
另外，要不要回顾5年这个事情，也是看风险大小吧，如果有必要的话，必定需要去考虑的。以及商业化产品，遵照商业化生产的回顾要求来吧。
向导@夏博良 ：
1-如果CDE含量建议新增滴定方法，建议历史批次API（尤其是临床批）补充检测，以收集足够的数据，用于后续的标准范围制定依据和存在异常情况（比如偏差 导致含量偏低但在合格范围内，同时历史有临床批次也是类似含量范围）评估。
2-对于商业化产品的标准变更 ，是否检测回顾历史的API批次数据，首先考虑变更的原因，是基于历史数据收紧标准范围（对于新标准范围，历史批次不会不存在不合格范围）或是由于不良反应 或法规导致需收紧标准范围（则需要考虑已上市销售的批次和库存批次的是否需重新检测，以评估会患者的影响），不同的变更原因触发不同行动项，最终需要控制的是产品质量是否存在风险，是否对患者健康有影响。
Q3.外包服务商是否需要通过变更引入？
——请教各位：制药企业的外包服务商如委托运输 、委托仓储、委托验证 、委托检验 、委托计量等外包服务商的引入是否需要通过变更流程引入？如果需要理由是什么？如果不需要理由是什么？我们目前认为外包服务商文件中有要求进行资质评价，现场审计 及签订质量协议 ，就不需要通过变更引入，想请教大家是否有不同意见？谢谢！
向导@夏博良：
根据GMP 要求，GMP 第二百四十一条 应当建立操作规程 ，规定原辅料 ，包装材料 ，质量标准 ，检验方法，操作规程，厂房 ，设施 ，设备 ，仪器，生产工艺和计算机软件变更的申请，评估，审核，批准和实施。质量管理部门 应当指定专人负责变更控制。
法规上没明确要求外包服务商是否应该按变更管理 ，外包服务商引入是否启动变更，根据公司内部变更及其他相关程序文件规定，建议应基于风险原则对委外服务商进行分级管理，比如涉及产品质量及安全性的需要启动变更控制，比如委托运输，除了审计活动外，还涉及到运输验证（需要生产或物流部门参与），以及涉及产品的委托检验执行变更更合适，因此避免一刀切，仅是由资质审计活动的就不需启动变更。
另外需要注意点：不启动变更的引入外包服务商活动，应该相关的程序文件定义引入流程，同时确保相关的活动均有效执行，并有审核确认，即流程上需闭环（类似变更计划-实施完成确认），从宽泛的意义上理解，独自设计的流程更像是一个子变更流程。
Q4. 分析方法变更的数据桥接设计 ？
——临床试验用生物制品 分析方法变更的数据桥接研究设计请问有指南或者一般操作建议吗？谢谢！
向导@牧魂：
应该是没有关于桥接的相关指南，只能是看相关指南来桥接相关研究。
国际药典委员会（Ph. Int.）：Pharmacopoeial Harmonisation。药典标准化的国际指南，其中包括生物制品分析方法 的标准化等，可借鉴其方法。
EMA：Guideline on Validation of Analytical Methods for Biotechnology-Derived Medicines。生物制品分析方法验证的指南，包括生物制品分析方法的开发、验证和持续监测等内容。
具体怎么操作，比如是不是可以：
1. 确定分析方法变更前后的分析方案，并确定变更内容，包括试验设计 、研究时间安排、样本容量及处理方法等。
2. 确定变更前后数据采集方法和数据记录方式，包括数据采集时间点、数据采集方法和数据录入方式等。
3. 确定数据分析 方法和统计方法，包括数据分布特征、数据分析软件和统计方法等。
4. 确定分析方法变更前后的质量控制措施，包括质量控制标准、质量控制样品、质量控制程序和误差估计等。
5. 设计数据桥接研究方案和数据桥接程序，包括确定数据桥接方法和数据桥接软件、数据桥接表格和变量映射等。
6. 编制数据桥接方案和数据桥接流程图，明确数据桥接的步骤和流程，确保数据桥接的质量和可靠性。
7. 进行数据桥接的实施和验证，包括数据桥接后数据质量的评估、数据桥接结果的验证和数据桥接报告的生成等。
Q5. 想请问一下，IPC的检测工作可以由车间操作人员替代么？如果可以，可以由车间本岗位的操作人员进行本岗位的IPC中控检测工作么？
——因受托方申请取消部分IPC 人员，此前由IPC进行的检测工作由车间操作人员 代替。
向导@夏博良：
主要考虑合规性和可操作性：
1-根据Q7原料药生产的GMP指南 ：
8.3 生产过程中的取样 和控制
8.32 关键的生产过程控制（和关键步骤监控），包括控制点和方法，应有书面规程并由质量部门批准。
8.33 生产过程控制可由有资格的生产部门的人员进行，生产过程调节可以在事先不经质量部门批准的情况下进行，只要该调节的程度在由质量部门批准的预先设定的限度之内。所有的试验和结果均须完整记录，并作为批记录 一部分。
8.34 书面的规程应当说明生产过程的物料 、中间体和API 的取样方法。取样计划和操作应当建立在科学合理的取样实践基础上。
8.35 生产过程控制的取样应当按照确立的程序进行，防止被抽样品和其它中间体或API受到污染。应当建立程序以确保收集后样品的完整性。
生产操作人员进行IPC检测，主要涉及取样、IPC文件、人员资质、放行 。
取样需要授权，按【GMP 2010年版 第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求 1.经授权的取样人】，因此生产操作人员需获得取样授权资质，即获得质量部门批准取样授权。
IPC文件：第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录。因此生产过程IPC文件需要经过质量部门审核批准。
人员资质：GMP法规无明确要求，但从实际公司操作上，根据IPC检测项目类型（比如难易程度、监测频率、人员操作是否对检测结果影响比较大），有公司会设定IPC岗位，专职生产过程的IPC检验，尤其是人员操作对检测结果影响比较大的，一般需专人负责。
放行：生产过程IPC检验要区分于中间体或中间产品放行，对于放行的检验需由QC 检测并由质量部门放行。
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岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应全面理解附录15的要求，确保验证和确认活动符合GMP原则。生产 ：需了解设备、设施、公用事业系统和工艺的确认与验证要求，以保证生产过程的合规性。工程 ：在设备和系统的设计与安装阶段，确保符合URS和DQ要求。研发 ：在产品开发阶段考虑工艺验证的要求，确保产品转移和规模放大的合规性。注册 ：了解文件要求，确保注册申报材料中包含的验证信息符合监管要求。文件适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。由欧盟发布，符合人用药品和兽药的社区法规。
文件要点总结：
质量风险管理 ：强调在整个生命周期中应用质量风险管理方法，对设施、设备、公用事业和工艺的确认和验证活动进行决策。验证方案要求 ：验证方案应明确关键系统、属性、要素及其可接受的标准，并与EMA工艺验证指南保持一致。运输确认 ：新增了对运输过程的确认要求，确保药品在运输过程中的条件符合市场授权要求。计算机化系统验证 ：强调了根据附录11要求对用于药品生产的计算机化系统进行验证。变更控制 ：规定了变更控制流程，确保任何可能影响产品质量或重现性的变更都得到适当的管理和批准。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：FDA药品和生物制品分析程序和方法验证
适用岗位（必读）：
QA（质量保证）：确保分析程序和方法验证的合规性。 分析研发（研发）：开发和优化分析方法。 注册（注册）：准备和提交分析程序和方法验证数据。 生产（生产）：在生产过程中应用验证的分析方法。 工作建议：
QA：监控分析方法验证过程，确保符合FDA指南。 研发：基于指南进行方法开发，确保方法的适用性和准确性。 注册：在提交文件中包含完整的分析方法验证数据和相关信息。 生产：按照验证的分析方法进行产品质量检测。 文件适用范围：
要点总结：
分析方法验证重要性 ：强调了分析方法验证的必要性，以确保药品和生物制品的质量、纯度和效力。验证特性 ：明确了特异性、线性、准确度、精密度、范围、定量限和检测限等验证特性的定义和应用。非药典方法的验证 ：对非药典分析程序的验证过程进行了详细说明，包括验证数据的生成和验证协议的要求。药典方法的适用性确认 ：讨论了如何验证药典方法在实际使用条件下的适用性，包括验证协议的制定。生命周期管理 ：强调了在产品生命周期中对分析方法进行持续评估和管理的重要性，包括再验证、方法比较研究和变更报告。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保所有确认与验证活动符合GMP要求，审核和批准相关方案和报告。 生产：参与工艺验证，确保生产过程符合设计标准。 设备工程：负责设计确认和安装确认，确保设备符合预定用途。 研发：参与性能确认，确保产品符合生产工艺要求。 文件适用范围：
本文适用于所有药品生产质量管理过程中的确认与验证活动，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。适用于各类药品注册分类，由药品生产相关企业执行，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
文件要点总结：
确认与验证原则 ：强调企业应基于风险评估确定确认与验证的范围和程度，并应贯穿产品生命周期全过程。验证总计划 ：规定所有确认与验证活动都应事先计划，并包含关键要素的详细说明。文件管理 ：要求确认与验证方案和报告经过审核和批准，确保方案的适用性和符合性。工艺验证 ：明确工艺验证的一般要求，包括首次验证、变更后的验证、再验证及持续工艺确认。清洁验证与再确认 ：规定清洁验证的有效性确认方法，以及设施、设备和工艺的定期再确认和再验证要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证）：应全面理解GMP通则，确保药品生产质量管理符合规范要求。 QC（质量控制）：需掌握质量控制相关章节，执行物料及产品检验。 生产管理：熟悉生产管理相关条款，确保生产过程符合GMP要求。 设备工程：了解设备相关章节，保证设备维护和使用符合规范。 物料管理：掌握物料与产品相关章节，确保物料的正确接收、存储和发放。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调企业必须建立全面的质量管理体系，确保药品质量符合预定用途和注册要求。关键人员职责 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质要求和主要职责。厂房与设施要求 ：规定厂房、设施的设计、建设和维护必须满足药品生产的质量要求，降低污染和交叉污染风险。设备管理 ：要求设备的设计、安装、维护和使用应符合生产需求，便于清洁、维护和校准。物料与产品控制 ：确保原辅料、包装材料、中间产品和成品的正确接收、存储、发放和使用，防止混淆和差错。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保灭菌工艺符合GMP要求，监控日常生产中的灭菌工艺执行情况。 生产：遵循灭菌工艺开发、验证和日常监控的指导原则，确保无菌生产。 研发：在产品开发阶段考虑灭菌方法的选择和灭菌工艺的开发。 文件适用范围：
文件要点总结：
灭菌定义与目标 ：灭菌是杀灭或除去物品中活的微生物的过程，目标是降低非无菌概率至预期水平。无菌保证依赖 ：无菌保证不依赖于最终产品检验，而是生产过程中的灭菌工艺、GMP管理和无菌保证体系。灭菌工艺开发 ：考虑物品特性、灭菌方法有效性、经济性，首选最终灭菌工艺，否则采用无菌生产工艺。灭菌工艺验证 ：经验证的灭菌工艺是无菌保证的必要条件，包括设备确认、参数监控、重复试验等。灭菌方法选择 ：根据物品特性选择合适的灭菌方法，如湿热、干热、辐射、气体、过滤等，并进行相应的验证和监控。勘误通知要点：
勘误针对的是文中关于常用灭菌剂的描述，将“过氧乙酸（CH3CO3CH）”更正为“过氧乙酸（CH3COOOH）”。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
