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定策略、出指南、发警告信：FDA合规办公室2021年工作报告概览
出自识林
定策略、出指南、发警告信：FDA合规办公室2021年工作报告概览
2022-05-06
近日，FDA 合规办公室（Office of Compliance，OC）发布2021年度工作报告 。该办公室隶属于药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）。在阅读报告之前，可从 FDA 的 OC 主页内容回顾其主要职责：
“OC 采用合规策略和基于风险的执法行动，来保护患者免受劣质、不安全和无效药物的侵害。 OC 以法律和科学为准绳，制定策略的和基于风险的决策，构建全球合作，推进自发合规，并采取决然而迅速的行动来保护患者。”
其中第一句话，出现在年度报告 的封面上，但添加了一个醒目的词“积极主动的”（proactive）：
监管部门一贯行文严谨。这句话里的两个关键词，即“积极主动的合规策略”和“基于风险的执法行动”，充分体现了 OC 的责任重大且与众不同。国内企业颇为关注的 FDA 现场检查，大多出自监管事务办公室（Office of Regulatory Affairs），但现场检查是执行工作，提供的是“信息”，而非“标准”，更非“决策”，后者正是掌握在 OC 这样的办公室手中。
且看 OC 在2021年做了哪些工作。
注：下面蓝色标题，即是报告目录翻译，按原始顺序呈现。出于导读的目的，识林对一些重点内容做简要介绍，但也有些部分略过。对某项内容感兴趣的读者，可至FDA官网或识林网站阅读报告原文 。
文末付有完整的报告目录。
1. 主任导语
带着明显的自豪之情，OC 主任 Donald D. Ashley 法学博士（Juris Doctor，JD）在报告开头简述了2021年工作。从措辞上可以看出，他认为最大的亮点是：
新冠疫情期间，通过进口抽样检查等方式弥补现场检查的不足，且颇有建树；
因严重的数据完整性 缺陷，处罚印度两家临床 CRO；
2. CDER合规体系的组织架构变革
对于一个组织，最具代表性和影响力的变革，莫过于调整组织架构。
OC 在2021年初开展了多处组织架构调整，但其中最显著的，是新建一个下属办公室：配药质量与合规办公室（Office of Compounding Quality and Compliance，OCQC）。OCQC 整合了之前负责配药相关工作的员工，他们来自未批准药品和标签合规办公室（Office of Unapproved Drugs and Labeling Compliance，OUDLC）和制造质量办公室（Office of Manufacturing Quality，OMQ）。
外包机构和药房的配药问题由来已久，是 FDA 面临的一项严峻挑战。2012 年底，美国经历了历史上与配药污染 相关的最严重药害事件，涉及20个州的750多人出现与配药相关的真菌感染。超过60人死亡。随着2013年11月27日《药品质量和安全法》 （Drug Quality and Security Act）颁布，合规办公室和 FDA 投入了大量资源来监督和实施联邦法律中对于配药的规定。
配药关于配药，可读识林相关资讯【FDA 配药监管移至合规办公室，预示将加大执法力度？ 】
3. 应对新冠疫情
新冠疫情严重阻碍了现场检查，OC 是如何应对这一点的呢？
3.1 实施替代工具
OC 开发的替代工具（可以理解为弥补现场检查的新检查方法），包括入境取样 和检验 ，要求企业提交记录并检查，以及远程法规评估。这三种工具都取得了一定成效。
入境取样和检验方面，FDA 发现源自墨西哥的大量洗手液不合规，并于2021年发布一项进口禁令 ，禁止所有这类产品进口。这也是FDA首次对来自某个国家的一整个品类的产品实施进口禁令。
要求企业提交记录并检查方面，OC 是依据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDA&C Act）的704(a)(4) 条款，要求企业提交记录文件，作为现场检查前的准备或直接替代现场检查。在2021年1月，FDA 首次针对这类检查发出警告信，对象是中国企业余姚市益佳日化有限公司 。
远程法规评估（Remote Regulatory Assessments，RRAs）方面，同样是基于704(a)(4) 条款，OC 对临床机构实施了超过45次 RRAs，确保 NDA 相关的临床检查的效果和时限不受影响。
上图更能体现替代工具的成效。如图所示，在疫情爆发之前，所有 cGMP 相关的警告信都来自于现场检查。2020年，20%来自于抽样检测（橙色），到了2021年，抽样检测带来的警告信是现场检查的两倍，此外，还有警告信涉及到与704(a)(4) 有关的检查（红色）以及企业拒绝704(a)(4) 要求（灰色）。
此外，作为“定标准”的 OC，还与 FDA 同事起草发布了多个相关指南，如《在 COVID-19公共卫生紧急事件期间，对药品生产和生物研究监测设施进行远程交互评估》 （Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities During the COVID-19 Public Health Emergency）指南定稿。见识林相关资讯【千呼万唤始出来：FDA 发布制药设施监督远程交互评估指南 】
3.2 保护消费者免受不安全的洗手液侵害
3.3 促进疫情急需药品的可及性，并支持新冠病毒新疗法的开发
从这一节可以看出，OC 的职责是合规，但合规是手段而非目的，最终目的还是安全、有效且高质量的药物可及。
疫情伊始，OC 就预判到可能的药物中断和短缺，并积极主动地采取了一系列措施，例如：
发布15份执法裁量决定，以增加沙丁胺醇、氧气、异丙酚和许多其他急需药物的供应；
与药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ）合作开发了一个工作框架，用于加快评估生产现场质量和合规性，从而加快对新的 COVID-19 疗法的紧急使用授权 (EUA) ，这包括七个与 COVID-19 相关的 EUA。
3.4 保护消费者免受假冒新冠疗效的未批准药物的侵害
3.5 保护疫情影响下的临床受试者
4. 配药的监管
4.1 保护患者免受劣质配药的侵害
配药在医疗健康系统中扮演必不可少的重要角色，毕竟 FDA 批准的药物不可能满足所有患者的需要，但这也带来了风险，因为 FDA 对配药的监管很难达到已批准药物的同一水准。
经历过上述2012年药害事件，以及2013年《药品质量和安全法》 的颁布，在2021年，OC 发起了配药质量卓越中心 （Compounding Quality Center of Excellence，CQCE），并建立了新的配药质量与合规办公室（Office of Compounding Quality and Compliance，OCQC）。见识林相关资讯【FDA 配药监管移至合规办公室，预示将加大执法力度？ 】
FDA 采取多种手段提升配药的质量水平，其中 QC 认为最有效的方式之一，就是与配药的药剂师一起合作，配制更高质量的药品。为此，2021年主要开展的工作就是为药剂师提供系列培训，并召开主题会议，与业界保持充分的沟通。
此外，2021年10月，OC 发布了《医院和卫生系统配药指南：帮助保护患者获得配药》 的指南草案修订版。
4.2 与各州监管人员合作监督配药
4.3 审查与配药相关的不良反应 事件
5. 减轻阿片药物危机的影响
在新冠疫情之前，阿片 药物危机就已经成了一项复杂而艰巨的公共健康紧急事件。根据美国疾病预防控制中心（CDC）的数据，阿片药物危机在疫情中愈演愈烈，每年已造成高达10万人死亡的悲剧恶果。见识林相关资讯【普渡制药因面临阿片类药物广泛巨额诉讼申请破产 】
报告专门辟出一章，介绍 OC 所做的努力。
6. 临床试验 的监督
6.1 加强我们对临床试验的监督（oversight）
保证已完成临床试验结果的透明度，有助于促进药物和其他医疗产品的开发。透明度还有助于确保一个安全、有效和高效的临床研究产业。我们的科学调查办公室（Office of Scientific Investigations，OSI）与临床试验责任方合作，鼓励各方遵守联邦要求，向美国国立卫生研究院（NIH）运营的 ClinicalTrials.gov 数据库提交临床试验注册和总结信息。
尽管大多数责任方都遵守这些规定，但 OSI 仍然会对不遵守规定的机构或企业采取监管行动。2021 年，我们第一次就未向 ClinicalTrials.gov 提交必要结果信息的行为发出不合规通知，即 4 月 27 日向 Acceleron Pharma 发出的通知。时任代理 FDA 局长 Janet Woodcock 专门在 FDA 网站张贴该通知，并附上一份声明。
不过，OC 在2021年最显著的监管行动，还是在9月15日，向两家印度CRO Panexcell Clinical Lab Pvt. Ltd. 和 Synchron Research Services Pvt. Ltd. 发出了“无标题信”（untitled letters，比警告信程度略轻）。根据 FDA 的检查结果和随后的数据分析 ，CDER 确定来自这两家 CRO 的数据不足以支持100 多个相关的新药和仿制药申请。CDER 还专门为此在 FDA.gov 上发布信息提醒申请人 、医生和患者，并与所有相关申请人进行了讨论，要求进行新的生物利用度和生物等效性 研究。见识林相关资讯【印度两 CRO 存在严重数据可靠性问题，制药商需重做生物等效性研究 】
6.2 保护参与临床试验 的受试者
7. 实施药品供应链安全法案
2021年，OC 在实施《药品供应链安全法案》 （DSCSA）方面达到了几个重要的里程碑，显著加强了 FDA 保护消费者免受假冒、被盗、故意掺假或其他有害药品侵害的能力。2023年是实施该法的最后期限，我们也将继续努力从供应链中检测和清除此类药物。
4份相关指南，见识林资讯【FDA 发布四份有关药品供应链安全问题的指南草案 】
8. 保护患者和消费者免受不安全药物的侵害
8.1 含有未申明药物成分的药品
8.2 就大麻二酚（CBD）有关的健康欺诈（health fraud）行为向企业和消费者示警
8.3 就苯和亚硝胺 相关召回 行动向患者和医护人员示警
2021年，OC 协调了9次苯相关药品召回，7次亚硝胺相关药品召回。前者更多是存在于洗手液、防晒霜、抗真菌喷雾之类产品中。对于后者，自 2018 年年中 FDA 意识到亚硝胺类物质存在于抗酸剂雷尼替丁 (Zantac) 中以来，OC 一直致力于保护消费者免受亚硝胺 杂质 的危害。从那时起，亚硝胺在降压药物（缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦）、糖尿病药物二甲双胍以及结核病药物利福平和利福喷丁中被发现。此外，OC 提醒公众辉瑞公司自愿召回 戒烟药物伐尼克兰 （Chantix）。见识林相关资讯【辉瑞因亚硝胺杂质超限在加拿大召回盐酸普萘洛尔 】
8.4 保护患者免受可能不安全的顺势疗法 药物的侵害
8.5 保护患者免受未经批准的劣质猪甲状腺药品的侵害
9. 积极主动促进合规
OC 认为，促进合规工作，监管部门应积极主动，其中最重要一点，就是保持与业界和监管伙伴的紧密沟通和合作。尽管新冠疫情严重妨碍了面对面接触，OC 还是开展了超过102次会议，75次电话会，以及3次公众会议，确保利益相关方的参与。
9.1 参与主办非肠道药物协会（PDA）与 FDA 联合监管会议
OC 于9月27日至29日共同主办了第30届 FDA/PDA 年度会议，作为一个论坛，探讨药物制造和质量方面的最新挑战和机遇。今年的主要议题包括设施老化、供应链可靠性、工艺验证 生命周期、原材料质量、供应商关系、克服疫情挑战和质量风险管理。
我们展示了许多案例研究，推广一系列方法，支持可持续的 CGMP 合规性，而这正是稳定质量和供应的基础。我们还讨论了正在进行的国际合作努力，旨在提高质量并使患者受益。
9.2 主持注册和登记（registration and listing）工作会帮助相关企业符合要求
10. 全球合作，加强合规
2021年，我们的科学调查办公室（OSI）与我们的全球合作伙伴共享了 54 份生物研究（bioresearch）检查报告，并参与了五次远程生物研究检查。由于 COVID 出行限制，这些合作计划成为现场检查的宝贵替代方案。有史以来第一次，我们完全（exclusively）使用欧洲药品管理局的检查信息来评估一项新药申请的临床试验实施和数据可靠性 。
为了支持我们的全球合作，OSI 还在 2021 年8 月与英国药品和保健品监管局（MHRA）合作在临床药理学 和治疗学上发表了一篇文章。该文章探讨一系列数据完整性挑战的主题，以响应2020年由 OSI 联合 MHRA 共同举办的 GCP 实践研讨会。
11. 基于风险的监管和合规行动
11.1 从数据看合规
OC 将2021年的行动数据汇总罗列如下：
与 FDA 首席法律顾问办公室和司法部合作，获得针对印度两家 CRO 的禁令；
GCP ：监督 GCP 检查并发出临床检查总结报告，涉及超过122项新药申请和生物制品 授权申请；
发出26封 ClinicalTrials.gov 相关的不合规信预先通知，最终发出3封不合规通知；
发出10封在线官方警示信（advisory letter），对象是假冒严重疾病疗效产品的分销商；
I类：57次，总共138种药品；
II类：170次，总共800种药品；
III类：63次，总共100种药品；
发出15份保密证明，保护临床试验受试者的个人隐私；
11.2 主动防止危险药物进入美国供应链
12. 展望未来
2022年，OC 将聚焦于下列工作：
参与应对新冠疫情，包括支持新疗法的开发，确保急需药品的可及性，并保护公众免受有害药物的侵害；
继续迈出坚实步伐，降低阿片 类药物和其他危险的受控成本的公共健康危机；
继续加强配药监管计划，并继续构建FDA的配药监管框架；
《药品供应链安全法案》要求的完全实施与执行，对批发商和第三方物流供应商进行认证，目标是在2023年强化药品供应链安全体系；
继续实施有效的监管和执法行动，尤其是针对危害风险高的药物，包括新出现的威胁，健康领域的欺诈，以及新的杂质；
继续加强与FDA内部同事和外部利益相关方的接触、交流与培训；
附：报告目录
作者：识林-实木
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岗位必读建议 QA（质量保证） : 确保所有操作符合DQSA_TITLE_II规定，监控供应链安全。注册专员 : 理解法规要求，确保药品注册过程遵循最新指南。供应链管理 : 遵循产品追溯和验证流程，保障供应链的透明度和安全性。文件适用范围 本文适用于美国境内的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。涉及的企业包括大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等。
文件要点总结 供应链安全法案标题 : "Drug Supply Chain Security Act" 明确了药品供应链安全的法律框架。
定义和要求 : 对药品供应链中的术语进行了定义，并规定了制造商、再包装商、批发分销商和配药者的角色和责任。
增强药品分销安全 : 规定了交易信息、交易历史和交易声明的电子交换标准，以及产品标识符的要求。
批发分销商国家标准 : 制定了批发分销商的许可标准，包括存储、处理、记录维护和财务保障等要求。
第三方物流提供商标准 : 对第三方物流提供商的许可和操作标准进行了规定，确保其服务符合联邦法规。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位 ：
QA（质量保证）：确保药品生产和供应链符合FDA规定。 注册：负责药品注册流程，确保符合新法规要求。 供应链管理：监督药品供应链安全，实施新标准。 工作建议 ：
QA：审查生产流程，确保符合FDA对药品质量的新规定。 注册：更新注册资料，反映Drug Quality and Security Act的新要求。 供应链管理：制定或更新供应链安全计划，确保符合FDA标准。 适用范围 ：
要点总结 ：
药品配制 ：规定了自愿外包设施的标准和要求，以提高药品配制的质量和安全性。供应链安全 ：建立了药品供应链的国家标准，要求增强药品分配的安全性。批发分销商标准 ：为处方药批发分销商设定了全国性标准。第三方物流提供商 ：规定了第三方物流提供商的国家标准和统一的国家政策。违规处罚 ：对违反新法规定的个人和企业，明确了处罚措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
