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FDA 再生医学疗法加快程序定稿指南解读
出自识林
2019-02-23
美国 FDA 于 2 月 15 日发布《适用于严重疾病的再生医学疗法的加快程序》定稿指南，澄清了在临床试验中可能会考虑历史对照，申办人可以为一个给定产品请求并获得一个以上的加快程序认定，以及对于产品的生产变更不一定会阻碍最初的再生医学先进疗法（RMAT）认定或导致 RMAT 认定被撤销。
定稿指南对 2017 年 11 月的指南草案做了少量修改，FDA 表示其“收到了对于指南草案的一些反馈意见，并在指南定稿时加以考虑。此外还做了一些编辑性修改以提高清晰度。”【FDA 宣布综合性再生医学政策框架 2017/11/18】
再生医学疗法定义
指南澄清了再生医学疗法的定义，包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品，但根据《公共卫生服务法案》第 361 节和 21 CFR 1271 部分单独监管的那些产品除外。
Biocom（一个由生物技术、制药、医疗器械以及基因组学和诊断公司组成的倡导团体）在对指南草案的反馈意见中建议定稿指南明确指出在再生医学疗法的定义中包含“自体”和“同种异体”疗法。FDA 在定稿指南中添加了一个脚注指出， FDA 将细胞疗法解释为“包括同种异体和自体细胞疗法”。
另外，FDA 添加了另一脚注，表示“基于 FDA 对《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 505(g) 节的解读，未经基因改造的微生物（例如，病毒、细菌、真菌）不满足再生医学疗法的定义。”
用于严重病症的 FDA 加快审评计划比较
Biocom 还提出定稿指南更清晰地说明 RMAT 认定所需的证据水平以及其与突破性治疗和快速通道认定的比较。FDA 在定稿指南中增加了一句话，指出收到快速通道认定、突破性治疗认定和 RMAT 认定的再生医学疗法必须符合批准的证据标准，包括证明有效性（无论产品是获得加速批准还是传统批准）。每种认定都有不同的程序要求。FDA 还指出“与突破性治疗不同，RMAT 认定“并不需要证据表明该药与现有治疗药品相比提供了实质性改善。”FDA 加快审评计划之间的详细对比请见下表：
用于严重病症的FDA加快审评计划比较
| 项目
| 快速通道
Fast track
| 突破性治疗药品
Breakthrough therapy
| 再生医学先进疗法
Regenerative Medicine Advanced Therapy
| 加速审批
Accelerated approval
| 优先审评
Priority review
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| 建立时间
| 1988
| 2012
| 2016
| 1992
| 1992
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| 法律依据
| 1997年《食品药品管理局现代化法案》（FDAMA）第129节对 FD&C 法案第506(b)节增补，2012年《食品药品管理局安全与创新法案》 （FDASIA）第901节修订
| 2012年 FDASIA 第901节对 FD&C 法案506(a)节增补
| 2016年《21世纪医药法案》第 3033 部分对 FD&C 法案 506(g) 节增补
| ①21 CFR第314部，H部分。 ②21 CFR第601部，E部分。③2012年 FDASIA 第901节对 FD&C 法案第506(c)节的修订
| 1992年处方药付费法案
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| 获得资质标准
| ①拟用于治疗严重病症或临床数据证明存在解决尚未满足的医疗需求的潜力。 ②被选定作为合格的抗感染疾病用药品
| 拟用于治疗严重病症和具有初步临床证据显示，与现有治疗药品相比，药品可证明在临床上有意义的终点方面有显著改善
| 药品是一种再生医学疗法，并且该药旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病，有初步临床证据表明该药有潜力解决疾病或病症未满足的医疗需求。
| 治疗严重病症,通常比现有治疗药品具备有意义的优势， 并证明对替代终点有效，对预临床终点存在合理可能性，或对可以比对不可逆发病率或死亡率产生的作 用更早衡量、对不可逆发病率或死亡率或其他终点（即中间临床终点）产生作用具有合理可能性的临床终点预存在合理可能性
| ①治疗严重病症的药品申请 (原始申请或疗效补充申请），如果批准，能在安全性与有效性方面带来改善，或②按照505A要求的儿科研究报告提出的标签说明变 更补充申请，或③已被认定作为合格的感染性疾病治疗药品的申请或④任何带有优先审评凭单的药品申请或补充申请
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| 提交时间
| ①随IND或之后。②理想情况下，不晚于BLA前或NDA前会议
| ①随IND或之后。②理想情 况下，不晚于II期末会议
| 在研发和支持阶段，申请人通常与审评部门讨论加速审评的可能性，例如，使用计划的终点作为批准依据或讨论确证性试验
| 随最初的BLA，NDA或疗效补充申请提交
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| FDA回应的时间限
| 收到请求的60个日历日内
| 没有具体规定
| 收到最初BLA，NDA或疗效补充申请的60个日历日内
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| 特点
| ①采取加快研发和审评的措施。②滚动审评
| ①具备所有的快速通道认定特征。②在IND阶段对有效的药品开发强化指导，最早可适于I期临床试验。③髙级经理介入的组织承诺
| ①具备所有突破性治疗认定的特点，包括早期互动以讨论任何潜在的替代终点或中间终点。②法规涉及支持加速审批和满足批准后要求的潜在方式
| 基于对预临床受益具有合理可能性的替代终点或中间临床终点的批准
| 上市申请审评时间更短（6个月，而标准审评为10个月）
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| 其他考虑
| 如果不再符合快速通道资质标准，可撤销指定
| 如果不再符合突破性的治疗药品资质标准，可撤销指定
| 如果不再符合再生医学先进疗法认定资质标准，可撤销指定
| ①提交促销资料副本审评。 ②开展所有要求的批准后试验，确认并阐述预期的临床获益或对不可逆发病率或死亡率的作用。③受制于加快撤销
| 提交原始BLA、NDA或疗效补充申请予以指定
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截止 2019 年 2 月 1 日，FDA 共收到 91 份 RMAT 认定请求，其中许可 30 份，拒绝 51 份，5 份请求被申请人撤回。
历史对照、多个认定以及生产变更问题
Biocom 还提请 FDA 明确规定具有适当历史对照的研究可以满足 RMAT 认定所需的初步临床证据要求，即使该历史对照是在研究之后选择的。FDA 在定稿指南中在增加以下内容：“如果合适，可以考虑历史对照。但只有在对照和治疗人群在人口统计学、并发治疗、疾病状态以及其它相关因素相匹配时，自然历史数据才可以提供历史对照的基础”。另外，FDA 还指出，初步临床证据可以来自在美国以外的研究。
生物技术创新组织（BIO）建议 FDA 在指南中明确表示申办人可以为同一产品的多种适应症提交 RMAT 认定请求。FDA 在定稿指南中增加了一句声明，解决了多个 RMAT 认定问题。“申办人可以为一个给定产品请求并获得多个认定，但申办人应分别申请每个认定。支持多个认定的信息可以在每个单独的认定请求中提交。”
另外，FDA 在定稿指南中添加了一个脚注：“FDA 承认生产变更问题是复杂的；但是生产变更和产品可比性超出了本指南范围。在研发项目中对产品的生产变更不一定会阻碍初始 RMAT 认定或导致 RMAT 认定被撤销。应视具体情况而定。”
编写：识林-蓝杉
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参考资料
岗位必读建议： - 研发（R&D）：了解加速药品开发流程的新规定，确保研发项目符合新法规要求。
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- 临床（Clinical）：关注临床试验设计的新指导原则，确保试验合规性。
文件适用范围：
本文适用于美国境内的化学药、生物制品、疫苗等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药及原料药。主要面向Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 加速药品开发流程：强调了加速药品从发现到上市的整个流程，以促进21世纪医疗创新。
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工作建议： - CBER/CDER：监控法规变化，确保审评流程和决策符合最新要求。
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- 研发：在产品开发阶段考虑法规要求，进行必要的非临床和临床研究。
- 生产：遵循cGMP，确保生产过程和产品质量。
适用范围：
本文适用于生物制品，包括创新生物制品和仿制生物制品，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 生物制品许可申请：明确了生物制品许可申请的提交流程和所需数据，包括非临床和临床研究数据。
- 许可的批准与拒绝：规定了生物制品许可的批准条件和拒绝许可的情况。
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- 保密信息：规定了生物制品相关数据和信息的保密要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读： 适用岗位： - 研发（R&D）：必读。建议密切关注再生医学疗法的临床前和临床研究设计，确保符合FDA的指导原则。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。建议熟悉加快程序的申请流程和条件，为产品注册策略提供支持。
- 临床（Clinical）：必读。建议在设计临床试验时考虑FDA的建议，包括适应性设计和创新终点。
- 市场（Marketing）：参考。了解加快审批程序对市场策略的影响。
适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的再生医学疗法，包括细胞疗法、组织工程产品等，主要针对严重疾病或条件的治疗。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等，不包括原料药。 要点总结： 加快程序概述：FDA提供了多种加快程序，包括快速通道、突破性疗法、再生医学高级疗法（RMAT）、优先审评和加速批准，以促进严重疾病治疗的再生医学疗法的开发和审评。 RMAT指定：对于旨在治疗、改变、逆转或治愈严重状况，并显示出解决未满足医疗需求潜力的再生医学疗法，可被授予RMAT指定。 临床试验设计：鼓励使用创新的临床试验设计，如适应性设计、富集策略或新颖终点，以支持再生医学疗法的安全性和有效性证明。 与FDA的互动：建议申办方在产品开发早期与FDA进行沟通，讨论加快审批途径的适用性、临床试验设计和其他相关问题。 加速批准：对于获得RMAT指定的再生医学疗法，FDA可以基于合理的替代终点或中期临床终点授予加速批准，并可能通过其他来源的临床证据满足上市后要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 注册：必读。需理解法规对新药申请及市场独占期的影响。
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- QA：必读。确保研究和市场独占期符合法规要求。
工作建议： - 注册：关注市场独占期的延长条件，及时与FDA沟通儿科研究要求。
- 研发：设计儿科研究时，考虑种族和民族多样性的代表性。
- 市场：评估儿科研究结果对市场策略的影响，准备相应的市场推广材料。
- 临床：确保儿科研究遵循FDA指南，并及时报告不良事件。
- QA：监督儿科研究的执行，确保符合FDA的质量和安全要求。
适用范围：
本文适用于美国市场的所有化学药品和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药及原料药。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 儿科研究定义：明确了儿科研究包括针对儿童群体的至少一项临床研究。
- 新药市场独占期：规定了在满足特定条件下，新药的市场独占期可延长至五年半。
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- 儿科研究的执行：FDA可以要求申办方开展儿科研究，并规定了响应时间。
- 不良事件报告：规定了儿科用药不良事件报告的流程和责任。
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