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FDA 将允许按药品获批的生物制品继续参考 DMF
出自识林
FDA 将允许按药品获批的生物制品继续参考 DMF
2019-07-02
美国生物制品转换规定将改变最初在新药申请 下获批的胰岛素和一些其它蛋白质产品的监管框架。《2009 生物制品价格竞争与创新法案 》第 7002(e)(4) 节 要求，在 2020 年 3 月 23 日，生物制品的所有新药申请（NDA）将根据《公共卫生服务法案》（PHSA）第 351 条 “视为许可（deemed to be a License）”，即这些 NDA 被视为生物制品许可申请（BLA） 。去年 12 月，FDA 发布了关于该监管转型的复杂事务定稿指南以及问答指南。
有关“视为许可”规定介绍请参阅以下资讯：
但这些指南中没有解决的问题是，从 NDA 到 BLA 的转变对这些申请在使用药物主文件 （DMF）方面的影响。
从历史上看，NDA 和简化新药申请（ANDA）的持有人可以通过参考已在药物主文件中提交到 FDA 的生产和检测信息来支持他们的申请。对于 NDA 和 ANDA 这种做法没有什么重大限制。DMF 通常包含有关包装组分、辅料 、原料药（API） 、API 中间体 甚至成品制剂的信息。但这种做法并不适用于 BLA。FDA 要求 BLA 持有人直接控制药物成分、药物中间体和成品制剂的生产过程，以有效地确保产品质量。对于生物制品的其它组分（例如，辅料和容器密封系统）则允许 BLA 持有人参考 DMF。
那么当 NDA 在 2020 年 3 月被“视为许可”时，这些 NDA 所参考的药物成分、药物中间体或制剂的 DMF 会怎么样呢？如果不能继续参考 DMF，那么这些 NDA 中的大部分将不得不停止销售，直到 NDA 持有人能够向 FDA 证明他们可以直接控制药物成分、药物中间体或成品制剂的生产过程。而这很可能导致药品短缺 或患者无法获得这些产品。为了不出现这种不良后果，FDA 创造性的提出了一种解决方案，使制药商能够继续生产和销售这些产品而无需对现有申报材料做重大变更。
FDA 于 6 月 29 日公布了对生物制品许可法规的新增拟议规定 — 21 CFR 601.2(h) 。这是一种修补、绕个弯解决的思路。该拟议规定明确规定了那些在 2020 年 3 月 23 日被“视为许可”且参考了在 DMF 中包含的药物成分、药物中间体或成品制剂信息的 NDA ，在过渡到 BLA 后可以继续参考这些 DMF。
根据拟议规定的起草说明，FDA 允许在根据 PHSA 351 节批准的 BLA 和那些 2020 年 3 月 23 日由 NDA 转为 BLA 的申请之间存在差异的理由是，这些转为 BLA 的申请与 DMF 持有人之间有“长期关系”。由于这种长期关系，FDA 认为这些申请的持有人“可能已经累积了关于 DMF 持有人长期供应的生物制品质量的知识”并且“这种积累的知识允许被视为 BLA 的持有人实施更稳健的控制策略 ，以降低申请人对 DMF 中描述的生产过程的有限知识所带来的产品质量的风险。”
FDA 表示，这样做是对于不到 20 件受影响的从 NDA 转为 BLA 的受影响申请破坏性最小的方法。据 FDA 统计，89 件需要转换的申请中有 17 件参考了总共 7 份 DMF 的药物成分、药物中间体或药物制剂信息。FDA 提到人绒毛膜促性腺激素是受影响产品之一。“许多这类产品已经上市数十年。在这期间，没有产品出于安全性或有效性原因而被撤销或撤出市场。对于这些产品，FDA 没有理由认为 2020 年 3 月 23 日的转换本身会带来新的与产品安全性、纯度和有效性相关的风险。”
转换完成后不能参考新 DMF
与 601.2(h) 同时发布的还有一条规定 601.2(g) ，这条规定的意义在于限制参考新的 DMF，即，如果在 2020 年 3 月 23 日 NDA 转为 BLA 之前没有参考涉及到药物成分、药物中间体或药物制剂信息的 DMF，那么在 NDA 转为 BLA 之后就不能再参考新的此类 DMF，持有人需要直接控制这些方面的生产过程。
一旦转换完成，参照“视为许可”生物制品的拟定生物类似药 或可互换 生物制品“不能参考药物成分、药物中间体或药物制剂 DMF 中的信息，而是应与以 BLA 提交的生物制品和使用 DMF 的现有做法相一致。”
据相关法律人士表示，此举并不令人意外，部分原因是，如果生物类似药申请人可以参考 DMF，那么 FDA 将难以执行生产质量控制，这也是 FDA 不允许大多数生物制品参考药物成分、药物中间体或药物制剂 DMF 的原因。FDA 表示，生物类似药申请人很可能不具备 DMF 和转换申请持有人所拥有的对产品的长期知识，因此无法减少由此产生的信息碎片以及降低对产品质量和有效性的风险。
另外拟议规定还将修订现有做法，允许根据 PHS 法案获得许可的研究用新药申请（IND）阶段的产品依赖 DMF 的药物成分、药物中间体或药物制剂信息。
拟议规定如果在 2020 年 2 月 22 日最终确定，将于 2020 年 3 月 23 日（法规规定的从 NDA 到 BLA 的转换之日）生效。
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参考资料 联邦公报通告 FDA Proposes a Fix for the DMF Issue for "Deemed to Be a License" NDAs. Lachman Consultants. US FDA Will Allow Transitioning Products To Continue Referencing Drug Master Files. Pink Sheet.
必读岗位 ：
RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。 R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。 QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。 Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。 适用范围 ：
要点总结 ：
生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
生物制品研发人员（R&D） ：需关注生物制品的定义、开发标准和许可要求。质量保证专员（QA） ：应确保生物制品的生产、加工、包装和储存符合安全、纯净和有效的标准。注册专员（Regulatory Affairs） ：负责提交生物制品许可申请，了解审批、中止和撤销生物制品许可的要求。市场准入专员（Market Access） ：需了解有关生物制品市场独占期的规定，以便制定市场策略。临床研究协调员（Clinical Research Coordinator） ：负责确保儿科研究的合规性，并在适当时进行儿科研究。文件适用范围：
要点总结：
生物制品许可要求 ：明确了生物制品进入州际商业必须持有生物制品许可，并满足特定标记和标签要求。设施检查与产品召回 ：授权官员在合理时间内进入和检查任何生物制品的生产设施，并在产品对公共健康构成紧急危害时，规定了产品召回的程序和相关处罚。生物制品定义与许可 ：对生物制品进行了定义，并规定了生物制品作为生物类似药或可互换产品的许可标准。专利和市场独占期 ：详述了与生物制品相关的专利问题处理流程，以及生物制品的市场独占期规定，包括儿科研究对市场独占期的影响。法律效力与其他法律的关系 ：阐明了本章与《联邦食品、药品和化妆品法》等其他法律的关系，并规定了生物制品许可的法律效力。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
