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ICH 稳定性系列指南将合并为一个 Q1 指南
出自识林
2023-02-28
ICH 质量讨论小组（QDG）在对现有质量指南进行全面评估，并考虑到未来可能出现的议题后，向ICH管委会发布了题为“ICH质量指南的未来机遇与现代化：ICH质量思考文件中ICH质量愿景的实施”的报告。根据QDG的评估和建议，Q1A -F /Q5C 稳定性 指南系列的维护被确定为最高优先事项之一。
QDG 于作为一个技术讨论论坛2018年成立启动，讨论与ICH质量愿景相关的问题，即 "制定适用于贯穿产品生命周期 的协调的制药质量体系 ，强调质量风险管理 和科学的综合方法"。
ICH 稳定性系列指南（Q1A -F 和Q5C ）修订的终版概念文件 已获得 ICH 管委会和 ICH 大会批准合并和更新，并在今年初发布。本次修订将整个系列指南合并为一个指南，即统为ICH Q1，该指南将包含主文件和一系列的附件和/或附录。主文件专注于核心的稳定性原则，而附件和/或附录则用于解决稳定性核心原则之外的特定主题，并根据需要提供特定产品类型的建议。产品类型包括药品的所有方面，包括原料药 、中间体 和器械。本次修订主要在以下几个方面：
a）将各个指南合并为一个专注于核心稳定性原则的单一指南，以简化该系列；
b）通过解决潜在的差距和不明确的领域，促进统一的解释；
c）解决更多技术问题，包括相关稳定性策略和创新工具，以加强风险管理应用；
d）考虑纳入新的主题，例如先进疗法 （如基因 和细胞治疗 ）的稳定性考虑。
该系列指南修订更新工作将于2024年第4季度完成第1阶段，并于2025年第4季度完成第4阶段。期间还会同步开发相关的培训资料和案例，重点关注在新增内容。
背景
最初的Q1A指南（1993年达到第4阶段）是ICH最终确定的首批指南之一。2000年代初，母体稳定性指南经历了修订过程，并制定和最终确定了若干进一步的指南。Q1系列中的多个ICH指南已被认可为“补充指南”，并给出了子字母，即Q1B 、Q1C 等。这些单独的指南旨在作为“母体”Q1A（R2） 稳定性指南的“子章节”。这是在20世纪90年代和21世纪初进行的，目的是在最初的协调成就基础上，避免可能重新讨论已经达成共识的章节或指南。ICH Q5C 后来编写，被用于解决生物技术/生物制品 方面的稳定性问题。随后，ICH Q1F 于2006年6月被撤销，气候带III和IV的稳定性试验方面参考了WHO指南“附录10，技术报告系列，1010，2018 ”，因为当时ICH地区位于气候带I和II。随着最近制定的ICH指南，从ICH Q7 开始到Q14 ，ICH指南通常只有一个数字，并将更广泛的主题作为结构化附录/增编（附加规定）。
重点问题
ICH Q1 专家组将致力于解决的一些重点问题如下，详细问题清单参见最终概念文件 。
确定复验期/货架期（DS）（符合ICH Q7 ）和货架期（DP）的数据和评估策略。
设计稳定性方案时的基线考虑因素（例如，储存 温度 /%RH/研究时间点、稳定性指示方法、气候带III和IV（原ICH Q1F 指南）。
容器 密封系统：包装配置对稳定性的影响；药物和药械组合产品 的相关条件。
澄清如何进行使用稳定性和容器密封完整性 研究（即，使用稳定性与开放式/最坏情况下的稳定性和容器密封完整性（CCI）测试，以代替无菌 ，包括多剂量 容器）。
明确加速和强力稳定性条件下的研究以及强制降解研究的差异和意图。
证明稳定性方案中产品特定稳定性试验条件和方法的重要性。
产品供应链中与稳定性相关的考虑因素（例如，储存和运输 期间的偏移、冻融循环稳定性）。
制造过程中与加工和存放时间（时限 ）研究相关的稳定性考虑因素。
作者：识林-枍
识林® 版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议：
QA：确保质量保证团队理解稳定性指南的更新，以符合核心稳定性原则。 研发：研发团队需关注新技术分析和现代工具/策略，以增强产品理解。 注册：注册团队应了解更新后的指南，以确保注册文件符合最新的国际协调标准。 临床：临床团队需了解稳定性数据如何影响临床试验设计和药品供应。 文件适用范围：
文件要点总结：
指南整合与简化 ：将ICH Q1A-F和Q5C指南整合为单一指南，专注于核心稳定性原则，简化系列指南。解释一致性 ：通过重组为具有特定主题附件/附录的核心指南，明确指南各部分适用于哪些产品类型，提高指南解释的一致性。技术组件澄清 ：包括对活性药物成分、中间体、药品的稳定性原则的共同点和重叠点的合并，以及特定产品类型的稳定性概念。新技术与工具 ：指南将包含对增强产品理解的现代分析技术和工具的指导，如稳定性建模和风险管理。质量体系相关主题 ：涉及产品供应链、生产过程中的稳定性考虑，以及OOS和OOT稳定性数据的处理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：理解连续制造的科学方法和监管考虑，以指导新药开发过程。生产（Production） ：掌握连续制造的操作、控制策略和生命周期管理。质量保证（QA） ：确保连续制造流程遵循监管要求，并进行有效的过程验证。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉监管考虑，准备和提交符合ICH Q13要求的文件。工作建议：
研发（R&D） ：在新药开发中考虑连续制造的优势，如提高效率和质量一致性。生产（Production） ：设计和实施控制策略，确保连续制造过程的稳定性和产品质量。质量保证（QA） ：监督连续制造流程，确保符合ICH Q13和GMP要求。注册（Regulatory Affairs） ：准备注册文件，包括CTD中的CM特定信息。文件适用范围：
文件要点总结：
连续制造概念 ：介绍了连续制造的不同模式和批次定义，强调了ICH Q7批次定义在CM中的适用性。科学方法 ：详细讨论了控制策略、过程动态、物料特性和控制、设备设计和系统集成、过程监测和控制、物料可追溯性和分流、过程模型等关键科学方法。监管考虑 ：提供了关于制造过程描述、控制策略、批次描述和大小、过程模型、稳定性、批处理转换为CM、过程验证、药品质量体系、生命周期管理、CTD中的CM特定信息提交等监管方面的指导。生命周期管理 ：ICH Q12的原则和方法适用于CM的生命周期管理。技术附件 ：提供了针对化学实体原料药、化学药品、治疗蛋白以及集成的原料药和制剂连续制造的具体考虑和技术指南。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
关键日期：本文件为 ICH Q1A(R2) 指南的当前步骤 4 版本，日期为 2003 年 2 月 6 日。该指南已被 ICH 专家工作组制定，并已根据 ICH 流程由监管方咨询。本指南在 ICH 流程的第 4 步被推荐采纳。
适用范围：本文件适用于新药物物质和产品的稳定性测试，包括化学药品、生物制品、疫苗和中药等。适用于注册分类（创新药或仿制药、生物类似药、原料药等）和监管市场（如中国、美国、欧盟等）。适用于 Biotech、大型药企、跨国药企、CRO 和 CDMO 等企业类型。
适用岗位：本文件对药品研发、注册、质量保证（QA）、生产、市场等岗位的工作带来变化，特别是对稳定性研究和注册申报的岗位是必读。
文件要点总结：
稳定性测试目的：为证明药物物质或药物产品在各种环境因素（如温度、湿度、光照）影响下随时间变化的质量，并建立药物物质的复验期或药物产品的货架期及推荐储存条件。 稳定性测试条件：基于对 EC、日本和美国三个地区气候条件影响的分析，世界被划分为四个气候区域 I-IV，本指南针对气候区域 I 和 II。 药物物质稳定性测试：包括压力测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。 药物产品稳定性测试：包括光稳定性测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。 稳定性数据包：本指南定义了新药物物质或药物产品注册申请所需的核心稳定性数据包，同时允许足够的灵活性以适应由于特定科学考虑和被评估材料特性可能出现的不同实际情况。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南
QA：负责确保产品质量符合光稳定性测试要求。 研发：进行新药物质和产品的光稳定性测试，以评估光对药物的影响。 注册：在药品注册申请中包含光稳定性测试信息。 文件适用范围
本文适用于新分子实体及其相关药物产品的光稳定性测试，包括化学药品和生物制品。适用于欧盟、日本和美国监管机构，主要针对大型药企和Biotech公司。
文件要点总结
光稳定性测试重要性 ：强调光测试是压力测试的一部分，用于评估药物在光照条件下的稳定性。样品呈现 ：建议对样品进行适当的物理状态考虑，以最小化光照测试中可能发生的物理变化。分析方法 ：样品在光照暴露后应使用适合的分析方法检测物理性质变化和降解产物。结果判断 ：通过强制降解研究和确认性研究，确定是否需要特殊的制造、配方或包装措施，以及是否需要光阻隔包装或特殊标签。测试条件 ：样品应暴露在特定的光照条件下，以确保获得足够的光暴露量，包括总光照量和近紫外线能量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH_Q5C_Stability_Testing_of_Biotechnological/Biological_Products
适用岗位（必读）：
QA（质量保证）：确保稳定性测试程序符合ICH Q5C指南要求。 注册：在药品注册文件中准确反映稳定性数据和条件。 研发：设计符合ICH Q5C要求的生物技术/生物制品稳定性研究方案。 生产：根据指南要求进行生物制品的生产和储存。 工作建议：
QA应定期审核稳定性测试程序，确保符合ICH Q5C的最新要求。 注册人员需在注册文件中明确指出稳定性测试条件和结果。 研发团队应根据指南制定详细的稳定性测试方案，并确保测试方法的验证。 生产部门需确保生产规模的批次符合ICH Q5C的稳定性数据要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
特殊特性考虑 ：生物技术/生物制品的稳定性测试需考虑分子构象和生物活性的维持，对环境因素特别敏感。稳定性测试程序 ：应包括适当的分析方法，确保产品在拟定储存期内的稳定性。批次选择 ：至少3批代表性的原料药或最终产品，用于长期稳定性研究。稳定性指示特性 ：开发包括效力、纯度和分子特性的稳定性指示特性，确保检测产品变化。储存条件 ：精确定义储存温度和条件，考虑加速和压力条件下的稳定性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 QA（质量保证） ：确保理解稳定性测试的基本原则和要求，监控产品质量。研发 ：在设计药物成分和成品药物的稳定性测试时，需遵循指南。注册 ：在提交药品注册资料时，需确保包含符合要求的稳定性数据包。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物制品的活性药物成分（APIs）及成品药物（FPPs），包括创新药和仿制药。适用于全球药品注册，由世界卫生组织（WHO）发布，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
文件要点总结 稳定性测试目的 ：为药品注册提供所需的核心稳定性数据包，确保药品在储存和使用过程中的质量。适用范围 ：新旧APIs和FPPs，包括生物制品，但需注意特定产品可能有额外要求。稳定性测试条件 ：根据气候区域设定不同的长期和加速储存条件，确保药品在预期储存条件下的稳定性。批次选择 ：至少三批主要批次的API或FPPs应用于稳定性研究，以确保结果的代表性和可靠性。持续稳定性研究 ：在药品上市后，需持续监控药品稳定性，确保其在标签所示储存条件下保持在规格范围内。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
