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【更新提示】识林一周回顾（20181104-1110）
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【更新提示】识林一周回顾（20181104-1110）
2018-11-11
【案例】 USFDA-DMF Type II 申报 - 后期维护材料清单（11.08）
从变更、年报、更名、转让&接收、关闭、激活等方面进行了描述，并注明了eCTD文件夹位置。对原料药变更主要涉及的指南Postapproval changes to drug substances 做了梳理。申报流程图 （USFDA-DMF Type II） 工具列出从零开始至上报、审评和后期维护的USFDA的DMF 整个注册周期所涉及到的关键步骤和时限，可配合申报主流程图及流程材料清单（USFDA-DMF Type II） ，原料药申报材料编写 - 初始递交材料清单（多个官方原料药注册） 等材料一起使用。
【FDA】CDER访谈：安全使用新推出的OTC哮喘吸入器 Primatene Mist（11.09） 吸入制剂研发注册与模拟方法报告会
FDA批准了唯一用于OTC的哮喘吸入器 Primatene Mist，仅被批准用于治疗“轻度，间歇性哮喘”，它不能替代处方哮喘治疗。旧版本曾因含有破坏臭氧层的氯氟烃（chlorofluorocarbon, CFC）推进剂而退出市场，新产品改为符合国际和美国要求的氢氟烷烃（hydrofluoroalkane, HFA）, 使用不同药物的处方吸入器，如沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇，也使用HFA作为推进剂。
【FDA】指南定稿 为治疗高血压开发复方制剂（11.07）
指南的目的是给临床开发治疗高血压的复方制剂的申请者提供帮助。尽管一般方法可以很容易地应用于三种或更多种药物的复方制剂，该指南专注于两种获批的药物的复方制剂，本指南未涉及未经批准的药品的复方制剂。
在考虑复方制剂时，FDA有两个兴趣点（1）开发具有不同作用机制的用量少于全剂量的复方制剂，且这些药物可以作为高血压初始治疗药物；（2）提供一系列组合，使剂量滴定达到足够的血压控制。指南从复方的理论，阐述复方中药物贡献和第3阶段试验设计和标签考虑这两方面进行指导。
【案例】醋酸格拉替雷的分析研究案例（11.05）
FDA在2015年批准了第一个醋酸格拉替雷（glatiramer acetate，醋酸格拉替雷/醋酸格拉默）仿制药，详见识林资讯【FDA批准首个Copaxone仿制药，引发的科学热议】 ，该合成肽段共聚物混合物，是复杂药品，未做临床研究就获得FDA批准。
本文通过 FDA 员工发表的文章（Modern analytics for synthetically derived complex drug substances: NMR, AFFF–MALS, and MS tests for glatiramer acetate. ）来了解。对于醋酸格拉替雷，CDER研究人员采用了不同的分析方法的组合, 包括核磁共振 (NMR)、非对称性场流多角度光散射分离检测系统 (asymmetric field flow fractionation (AFFF) coupled with multi-angle light scattering (MALS)) 和液相色谱质谱联用 (LC-MS)。这些技术的组合有助于识别细微的差异, 如分子量的分布、氨基酸组成, 和肽序列的多样性。
【NMPA】证候类中药新药临床研究技术指导原则 起草说明 （11.06）
为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，在证候类中药新药的处方来源、临床定位、证候诊断、临床试验基本研究思路、疗程及随访、有效性评价和安全性评价、试验质量控制与数据管理、说明书撰写等方面着重就有关中医药特殊性的考虑提出了原则性的要求。
【EMA】本周更新7篇指南
内容涉及疫苗、药物警戒、药品检验、生物制品等方面，详见【其他主要更新】。
国际GMP检查报告和措施：
【FDA】进口禁令 99-32 印度 Skylark CMC Private Limited（11.09）
【FDA】进口禁令66-40 韩国 Barox Co., Ltd.（11.09）
【FDA】进口禁令 99-32 印度DK Pharma Chem（11.07）
【FDA】483 Lupin Limited – Unit 3（11.06）
其它主要更新（请点击查看）
【CFDI】关于开放药物临床试验数据自查报告填报系统的公告（11.09）
【EMA】发布流感疫苗（失活）种子制备资质的血细胞凝集反应抑制（HI）检验问答定稿（11.09）
【EMA】药物警戒指南更新（11.08）
【EMA】发布有关现行人用药品检验要求和实施3Rs的机会的思考性文件草案（11.08）
【NMPA】关于47批次药品不符合规定的通告（2018年第110号）（11.08）
【EMA】更新临床试验用生物制品的质量文件要求（11.08）
【EMA】发布人用疫苗包含的质量方面产品信息指南定稿（11.08）
【NMPA】关于修订祖师麻注射液说明书的公告（2018年第85号）（11.08）
【商务部】关于药料用人工种植麻黄草出口配额申请等事项的公告（11.08）
【EMA】发布局部作用胃肠道产品证明治疗等效的等效性研究指南定稿（11.08）
【广东省】关于印发试行药品医疗器械相关许可并联审批工作方案的通知中药品生产企业许可、药品注册申请、药品生产质量管理规范认证并联审批政策解读（11.08）
【EMA】发布预防或治疗呼吸道合胞病毒病药品临床评估指南定稿（11.08）
【NMPA】关于发布双相障碍治疗药物的临床试验技术指导原则的通告（2018年第115号）（11.08）
【NMPA】关于发布抗精神病药物的临床试验技术指导原则的通告（2018年第114号）（11.08）
【NMPA】关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告（2018年第86号）（11.08）
【药典会】关于征集中国药典2015年版生物制品无菌检查法实施意见的通知（11.08）
【药典会】关于药品生产企业建议修订国家药品标准有关事宜的通知（11.08）
【上海市】关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见政策解读（11.08）
【上海市】关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见（11.08）
【CDE】关于优化优先审评申请审核工作程序的通知（11.08）
【药典会】关于泊洛沙姆188 泊洛沙姆407药用辅料标准的公示（11.07）
【FDA】指南草案 随机对照临床试验的Meta 分析，以评估药品或生物制品安全性的指南（11.07）
【NMPA】关于发布仿制药参比制剂目录（第十八批）的通告（2018年第111号）（11.07）
【NMPA】关于修订蒲地蓝消炎片（胶囊）非处方药说明书范本的公告（2018年第82号）（11.07）
【CFDI】加拿大发布新规要求药品上市许可人报告国外药品监管机构的相关措施（11.07）
【FDA】小企业文章 FDA促进替代终点在药品研发中的使用（11.06）
2018年11月内容回顾
适用岗位及工作建议：
药物警戒专员（PV）：必读。需熟悉GVP指南，确保药物警戒活动的合规性。 注册专员（Regulatory Affairs）：必读。应了解GVP要求，以保证药品注册资料的完整性。 质量保证专员（QA）：必读。确保药品生产和质量控制流程遵循GVP标准。 研发部门（R&D）：必读。在药品开发过程中整合药物警戒要求。 文件适用范围：
要点总结：
药物警戒系统与质量体系： 强调建立和维护高效药物警戒系统的重要性。药物警戒检查与审计： 规定了对药品持有人的药物警戒活动进行系统性检查和审计的要求。风险管理计划（RMP）： 明确了开发和实施RMP的指导原则，以识别、评估、描述和最小化药品风险。不良事件报告与管理： 规定了收集、管理和提交疑似不良反应报告的流程。定期安全更新报告（PSUR）： 要求定期更新药品的安全性信息，以支持风险-效益评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
临床（Clinical） ：负责设计和执行临床试验，确保试验设计符合FDA指南要求。研发（R&D） ：需要理解复方制剂的开发逻辑和成分贡献，以指导药物开发。注册（Regulatory Affairs） ：负责确保产品注册文件和标签符合FDA的规定和指南。工作建议：
临床 ：设计临床试验时，应考虑在适当的患者群体中展示两种成分的效果，并确保试验设计能够评估收缩压和舒张压的显著效果。研发 ：在开发复方制剂时，应选择具有不同作用机制的已批准抗高血压药物，并考虑剂量对不良反应的影响。注册 ：在准备注册文件和标签时，应参考当前治疗指南，并考虑使用基于模型的图表来描述血压目标的达成概率。文件适用范围：
文件要点总结：
复方制剂开发目的 ：旨在协助赞助商开发用于治疗高血压的固定剂量复方药物产品，特别关注两种已批准药物的组合。组合合理性 ：选择具有不同作用机制的已批准抗高血压药物，以期望通过组合使用达到相加的降压效果。成分贡献证明 ：根据21 CFR 300.50，每个成分必须对声称的效果有所贡献，且剂量应确保组合对目标患者群体安全有效。临床试验设计 ：FDA认为单一的III期、双盲、随机试验足以证明复方药物产品的疗效。标签考虑 ：应考虑开发用于治疗高血压的药物的心血管结果声明的标签指南，包括模型化图表的使用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
本文件为原料药批准后变更指南，建议以下岗位“必读”：QA（质量保证部门）：确保变更符合GMP要求和监管指南。 生产：监控生产过程，确保变更顺利实施。 注册：了解变更对注册文件的影响，准备相关文件。 研发：评估变更对产品质量的潜在影响。 工作建议 ：
QA：制定变更管理流程，确保所有变更均经过评估和批准。 生产：在实施变更时，确保记录详细，可追溯。 注册：准备变更相关的注册文件，确保及时提交。 研发：在变更前进行风险评估，确定必要的测试方法。 适用范围 ：
本文适用于化学原料药的变更，包括设施、规模、设备变更，规格变更，生产工艺变更，起始物料变更，容器封闭系统变更等。适用于持有新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、药物主文件（DMF）的企业和个人。不包括生物制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、天然来源或生物技术生产的原料药。 要点总结 ：
变更评估 ：强调对变更进行风险评估，确保变更不会对药品的安全性、有效性产生不利影响。文件要求 ：明确了变更时需要提交的文件类型和内容，包括风险评估、生产数据、稳定性数据等。变更分类 ：根据变更对产品质量的潜在影响，将变更分为不同的报告类别，如PAS（事先批准补充）、CBE-30（30天变更生效）等。多重变更 ：对于涉及多个变更的情况，提供了综合考虑的指南，确保全面评估所有变更的累积影响。监管要求 ：强调遵守监管要求，包括GMP、ICH指南等，确保变更过程透明、合规。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
