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【更新提示】识林一周回顾（20181209-1215）
出自识林
【更新提示】识林一周回顾（20181209-1215）
2018-12-16
【FDA】指南定稿 药品CGMP数据可靠性与合规的问题与解答（12.13） 花脸稿 资讯
该指南覆盖体系和控制的设计、操作和监控以保持数据可靠性 （Data Integrity）。通过对比201812版和201604版的内容，将变化呈现在花脸稿中，我们发现尽管定稿指南很大程度上与指南草案 一致，但仍存在一些显著差异，尤其是：
对21 USC 374 下 FDA 检查授权的广泛解释，但对如何适用于国外场地缺乏澄清。
更加重视高级管理层在建立识别和解决数据可靠性 风险的质量文化方面的关键作用。
明确无效数据必须由质量部门 依据放行标准评估。
关于访问控制的更严格要求。
增强与审计追踪相关的要求。
【案例】不良反应申报流程图 - 欧盟（12.13） 材料清单
该流程图详细介绍了EU地区不良反应申报过程，从药物警戒系统 建立到提交ICSR 个例安全报告，PSUR 定期安全性更新报告或者PSUR豁免，不同阶段不同研究类型要求不同。同时识林整理了一份材料清单，将具体流程，包括药物警戒系统 ，稽查 ，审计 ，PSUR ，RMS，ICSR 等操作和依据的指南和法规列入其中，流程图与材料内容清单一 一对应。
【解读】EDQM 网络研讨会 How to read a CEP问答环节整理与概要（12.11） 【解读】EDQM 网络研讨会 How to read a CEP 内容梳理（12.11）
EDQM网络研讨会对How to read a CEP 进行解读，阐明指南目的和范围，通过实例展示证书上通用内容的含义，并分别讲解化学类CEP，TSE CEP，草药类CEP的信息以及revision和renewal之后CEP证书的更新。EDQM 网络研讨会问答环节共有13个问答，例如应该接受所有CEP版本吗？'CEP'是什么意思？何时CEP更新两次？等，识林将这些问题解答内容概要附于问答环节附属稿中。
【案例】从华海药业缬沙坦原料药召回事件看危机管理（12.09） 资讯1 资讯2 【案例】制药行业国际危机介绍与管理（12.11）
11月9日至10日，IPEM – 识林 专题课：国际药品危机事件管理的法律、商务和技术考虑如约而至（详情见识林资讯1，2）。来自中美的法律和制药行业的数位专家在专题会上围绕着制药行业的危机管理话题从制药供应链到药品审评过程，从公共关系危机，监管事件危机到法律责任危机，从危机管理策略到案例分享，兼顾理论和实操，与制药同行们分享经验。上述两个案例来源于危机管理会议报告，识林后期整理和材料补充，将内容完善。
【案例】中药口服液工艺验证流程图（12.12） 材料清单
本文以流程图形式呈现中药口服液工艺验证过程，阐明中药口服液的定义，改剂型要求和规格表述。介绍配置，过滤 ，内包装 容器清洁 、灭菌 ，灌装 、轧盖 、封口，灭菌、检漏，灯检 ，先决条件，混合 效果，配制后药液存放周期确认，洗瓶、烘瓶（干燥 、灭菌 ）验证，清洁度，微生物限度 ，灌装 、轧盖、封口验证，外包装 验证等项目，援引 2015版中国药典，CDE指南，中国GMP等文件中相关的法规和工艺要求，并将内容整理形成一份材料清单，配合流程图方便用户使用。
国际GMP检查报告和措施：
【FDA】警告信 中国浙江华海药业（12.12） 中译
【FDA】483 印度 Dishman Carbogen Amcis Ltd（12.11）
识林资料
【案例】项目管理专题（12.12）
【案例】无菌制剂ANDA申报材料清单--更新（12.09）
【更多案例分享请查看案例解析 】
【花脸稿】 中华人民共和国药品管理法（修正草案）花脸稿（新旧版本对比）（12.14）
【中译】FDA和ANDA申请人按照GDUFA的完全回应函后会议（12.14） 指南原文
其它主要更新（请点击查看）
国内要闻 【CDE】关于征求第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单意见的通知（12.15）
【药典会】关于聚克立林钾、二乙二醇单乙醚、乙醇、松香4个药用辅料标准的公示（12.15）
【药典会】关于塑料和橡胶类药包材自身稳定性研究指导原则第二次征求意见稿的公示（12.15）
【NMPA】关于落实一网通办自建药品进口备案等事项审批系统相关事宜的复函（12.14）
【卫健委】关于开展全国抗肿瘤药物临床应用监测工作的通知（12.14）
【卫健委】关于做好辅助用药临床应用管理有关工作的通知（12.14）
【NMPA】与时代同行，谱写药品监管新篇章回顾改革开放40年药品监管工作（12.13）
【NMPA】用于罕见病治疗的司来帕格片获批上市（12.13）
【NMPA】关于注销盐酸米多君片等2个药品批准证明文件的公告（2018年第95号）（12.12）
【广东省】关于贯彻落实国家药品监督管理局《关于修订盐酸溴己新注射剂说明书的公告》等2个公告的通知（12.12）
国际要闻 【EDQM】化学纯度和微生物质量卷宗的内容（12.15）
【EMA BE 指南】新修订阿利吉仑、盐酸多柔比星聚乙二醇脂质体两篇指南（12.14）
【EDQM】新适用性证书的申请、修订或续订管理和使用 Sister files 程序进行申请（12.14）
【EDQM】Sister Files 申请表格（12.14）
【EDQM】适用证书修订或续订申请表 更新（12.14）
【EMA】发布生理药代动力学的建模和模拟报告指南定稿（12.14）
【FDA】指南草案 问答：2009年生物制品价格竞争与创新法案中“视为许可”（12.12）
【FDA】指南定稿 解释：2009年生物制品价格竞争与创新法案中“视为许可”（12.12）
【FDA】指南草案 新增和修订内容：生物类似药研发和生物制品价格竞争与创新法案问题与解答（12.12）
【FDA】指南定稿 生物类似药研发和生物制品价格竞争与创新法案问题与解答（12.12）
【FDA】指南草案 生物标志物确认：证据框架行业与FDA人员指南（12.12）
【FDA】MAPP 5016.3 OPQ对含有氨基酸聚合物药物产品整体质量评估的职责 （12.12）
【EMA】药品质量问答：第二部分 新增通过肠饲管给口服速释药品相关问答（12.12）
【FDA】指南草案 根据FD&C法案503B 人用药配药外部设施cGMP指南（12.11）
2018年12月内容回顾
适用岗位必读建议：
QA（质量保证）：必读，以确保生产过程和产品质量符合CEP要求。 RA（注册事务）：必读，以便在药品注册过程中正确使用CEP。 生产：必读，以了解生产过程中的特殊要求和限制。 研发：必读，以确保研发过程中的原料和产品符合CEP标准。 工作建议：
QA：监控CEP的更新和修订，确保质量体系与CEP要求保持一致。 RA：在药品注册文件中正确引用CEP，并在CEP更新时及时更新注册文件。 生产：确保生产过程遵循CEP中规定的特殊要求，如无菌生产和TSE风险控制。 研发：在产品开发阶段考虑CEP要求，确保新产品符合CEP标准。 文件适用范围：
文件要点总结：
CEP目的和范围： 明确了CEP基于制造商提供的数据，证明物质质量可由欧洲药典各论适当控制。CEP类型： 包括化学纯度和微生物质量证书、草药证书、TSE证书等。CEP内容： 详细说明了CEP的独特参考号、访问声明、合规声明、杂质、残留溶剂等关键信息。CEP修订与更新： 描述了CEP修订和更新的要求，包括Ph. Eur.各论修订后的CEP更新。CEP暂停与撤销： 阐述了CEP在GMP不符合声明或其他问题出现时的暂停、恢复或撤销流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
注册（RA） ：必读。负责新CEP申请、修订或续期的文件准备和提交，确保所有要求得到满足，并及时响应EDQM的额外信息请求。质量保证（QA） ：必读。监督CEP申请过程中的质量控制，确保所有提交的信息准确无误，并符合EDQM的要求。适用范围：
文件要点总结：
申请流程管理： 明确了新CEP申请、修订或续期以及“姐妹文件”程序的申请管理流程，包括初次提交、对额外信息请求的响应以及最终评估结果的处理。评估结果分类： 强调了对初次提交评估结果的四种可能结论，包括信息完整、信息不完整需补充、一般满意但需澄清、信息满意但需更新模块3。额外信息请求： 规定了对第一和第二次额外信息请求的评估结果，包括证书授予、修订请求接受、无进一步信息请求的拒绝等。通知管理： 描述了即时通知和年度通知的管理，以及通知被接受或拒绝的处理方式。CEP的暂停或撤销： 特别指出，在特定情况下，如果CEP申请因不符合当前监管要求而被拒绝，可能会导致CEP的暂停或撤销。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床研究员（Clinical） ：关注BE指南更新，确保临床试验设计符合最新要求。注册专员（RA） ：熟悉BE指南，以便在药品注册过程中准确应用。研发人员（R&D） ：了解BE指南，指导药品开发过程中的生物等效性研究。文件适用范围：
文件要点总结：
BE指南更新 ：新增和修订了多个药品的生物等效性指南，强调了对不同药品剂型的BE研究要求。剂型多样性 ：涵盖了包括硬胶囊、薄膜包衣片、速释片、口服液等多种剂型的BE指南。关键修订 ：部分指南经过了草案到定稿的多次修订，显示了对BE研究要求的持续更新和完善。生物等效性要求 ：特别指出了对特定药品的生物等效性研究的具体要求，如剂型、剂量和给药途径。监管动态 ：反映了EMA对药品生物等效性评价的最新监管动态和科学共识。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
研发（R&D） ：必读。需理解生物标志物在药物开发中的应用和证据框架，以指导新药研发。注册（Reg） ：必读。需掌握生物标志物资格认定的证据要求，以准备和提交相关申请。临床（Clin） ：必读。需了解生物标志物在临床试验设计和结果评估中的作用。工作建议：
研发（R&D） ：在新药研发中，应考虑生物标志物的选择和验证，以及如何通过生物标志物加速药物开发进程。注册（Reg） ：在准备生物标志物资格认定申请时，应详细描述生物标志物的开发需求、使用背景、潜在益处和风险。临床（Clin） ：在设计临床试验时，应考虑如何利用生物标志物来优化试验设计，提高试验效率和结果的可靠性。适用范围：
文件要点：
生物标志物资格认定框架： 明确了生物标志物开发项目应包含的组件，包括确定支持资格认定的证据类型和水平，并讨论了这些组件如何相互关联以构成证据框架。需求评估： 强调了描述药物开发中生物标志物需求的重要性，包括其如何促进药物开发和满足未满足的医疗需求。使用背景（COU）： 定义了生物标志物在药物开发中的特定用途，包括生物标志物类别和在药物开发中的提议用途。益处与风险评估： 要求开发者提供生物标志物预期益处和风险的清晰客观描述，以及潜在的风险缓解策略。科学证据的确定： 强调了支持生物标志物COU的科学证据的确定，包括临床验证和分析验证的数据。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：需深入理解数据完整性在CGMP中的重要性，并确保所有数据的可靠性和准确性。 生产：应了解CGMP工作流程的验证要求，以及如何通过验证确保生产记录的准确性。 研发：需掌握数据完整性的概念，确保实验数据的完整性和可追溯性。 信息技术：应熟悉CGMP计算机系统的访问限制和数据安全要求。 文件适用范围：
要点总结：
数据完整性的定义与重要性 ：强调数据完整性（ALCOA）对于确保药品安全、效力和质量的重要性。CGMP记录的术语解释 ：明确了数据完整性、元数据、审计追踪等关键术语在CGMP记录中的具体含义。计算机系统验证 ：规定了CGMP工作流程在计算机系统中的验证要求，以及如何通过系统设计和管理确保数据的完整性。审计追踪的审查 ：强调了审计追踪的重要性，以及审查审计追踪的频率和责任人。数据完整性问题的处理 ：提出了FDA对数据完整性问题的看法，包括调查、风险评估和纠正措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需理解FDA对BPCI Act的解读，特别是关于“视为许可”条款的具体要求，以便调整注册策略和文件准备。研发（R&D） ：必读。需根据FDA的解释调整产品研发计划，确保产品开发与FDA的指导相符。市场（MKT） ：必读。需了解法规变化对市场策略的影响，特别是涉及生物制品的市场准入和竞争。QA/QC ：必读。需确保质量控制和质量保证流程符合FDA的最新要求。工作建议：
注册（RA） ：评估现有和计划中的生物制品注册文件，确保符合FDA的最新解释，特别是在2020年3月23日过渡期前后的文件提交和审批。研发（R&D） ：根据FDA的指导，调整研发流程，特别是在生物制品的生物相似性和可互换性方面，以满足FDA的要求。市场（MKT） ：根据FDA的指导，评估市场策略，特别是涉及生物制品的市场准入和竞争策略，确保合规。QA/QC ：根据FDA的最新要求，审查和更新质量控制和质量保证流程，确保产品符合最新的法规要求。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有生产活动符合FDCA规定，准备和维护相关记录。 RA：关注法规变化，及时更新注册文件和策略。 生产：在FDA官员进行现场检查时提供必要的配合，并确保生产过程透明。 研发：确保研发过程中的数据和记录符合FDCA规定，特别是在新药开发方面。 适用范围 ：
要点总结 ：
检查权和范围 ：FDA官员有权在合理时间进入相关工厂、仓库或设施进行检查，包括记录和信息的检查，但财务数据、销售数据等除外。检查报告 ：检查完成后，官员需向场所负责人提供书面报告，说明观察到的任何条件或做法。样本和记录的获取 ：官员在检查过程中获取的样本需提供收据，并且需向负责人提供样本分析结果的副本。记录的可访问性 ：要求维护记录的人员在官员请求时提供访问、复制和验证这些记录的机会。第三方认证人员的检查 ：FDA可认证第三方人员对特定设备设施进行监督检查，并对这些认证人员的资格和行为标准进行了规定。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
