原辅料元素杂质额外要求造成 FDA ANDA 审批延迟
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原辅料元素杂质额外要求造成 FDA ANDA 审批延迟
笔记 2019-08-29 辅料供应商抱怨美国 FDA 对于辅料和原料药生产商检测物料中元素杂质的要求已经超出 ICH 和 USP 的要求，并且延迟了批准。 美洲国际辅料协会（IPEC-美洲）前任主席、杜邦营养和生物科学全球法规事务经理 Priscilla Zawislak 在 8 月 21 日 IPEC-美洲举行的网络研讨会上表示，关于元素杂质的 ICH Q3D 指南仅规定了制剂生产商提交此类信息，而不是供应商。另外，Zawislak 还表示这些要求还正在阻碍对仿制药申请的审批，呼吁 FDA 提供关于 ICH Q3D 的更多澄清。 ICH Q3D 元素杂质指南于 2014 年 12 月发布，旨在限制药品中的元素杂质，并对 24 种元素设定了每日允许暴露（PDE）限度。指南对于在美国、欧盟和日本的已获批产品于 2018 年 1 月生效；对于在美国和欧盟的新产品申请于 2016 年 6 月生效。具体实施时间表参见【元素杂质要求在欧美的实施时间 2016/07/05】FDA 还呼吁生产商开展风险评估，以支持这些 PDE 限度，并评估成品制剂中辅料、生产设备、原料药和容器/密封系统所带来的杂质风险。 Zawislak 表示，自指南生效以来，辅料供应商们已经看到在 FDA 新药申请（NDA）和简化新药申请（ANDA）中元素杂质信息审评中的一些“令人不安”的迹象。“我们经常会收到很多来自已提交申请的客户的问题，而这些问题通常令人困惑”。这些问题追根究底是 FDA 期望供应商对其辅料检测元素杂质。在某些情况下 FDA 甚至要求供应商开展风险评估。她举例讲述了一些申办人收到的此类信息请求函：
Zawislak 表示，这些信息请求与 ICH Q3D 指南、USP关于元素杂质的 <232>，甚至 FDA 自己的元素杂质指南都不一致。她表示，“大多数供应商没有计划对元素杂质开展任何额外的常规检测，并且无意达成任何新的标准。元素杂质的合规要求针对的是制剂生产商。他们是唯一必须对成品制剂提供书面风险评估的人。”唯一的例外是非处方药专论药物，供应商必须对元素杂质开展此类检测。 Zawislak 表示，这些问题正在阻碍 ANDA 审评，并且“对 ANDA 提交产生了非常大的影响。ANDA 申办人对于产品何时获批和上市有着非常严格的时间线”，但他们的申请却因需要提供一开始没有要求的信息而不得不暂停审评。 仿制药界资深人士 Bob Pollock 表示，2018 年初 ANDA 批准缓慢到几乎停止的程度就可能与元素杂质问题有关。【元素杂质实施截止日期导致 FDA 仿制药批准下降？2018/01/20】他猜测表示，“过去三个月 ANDA 批准速度放缓是否也与元素杂质有关？是到 FDA 根据其对 ICH Q3D 的解释提出新要求的时候了，还是行业对 FDA 提出的要求反应过度？显然 FDA 和行业之间在元素杂质上存在重大分歧，而这个问题需要以某种方式得以解决。”这也不是元素杂质指南第一次受到质疑。【FDA最新元素杂质要求受到质疑 2018/03/05】 为帮助风险评估，Zawislak 建议生产商使用“Lhasa”辅料数据库，通过识别已经在上市申请中使用的辅料及其元素杂质水平来帮助进行风险评估。该数据库由制药公司联盟于 2015 年建立，共享辅料中的元素杂质信息。该数据库目前包括 201 种辅料的 26,732 种元素杂质的测定。企业可付费获取该数据库。Zawislak 还表示，生产商也可以使用已发表的文献来推断辅料风险。 Zawislak 表示，除检测问题之外，ICH Q3D 还存在一些突出的实施挑战，挑战之一是指南的应用仍然有限。虽然指南目前已在美国、欧盟、加拿大、瑞士、澳大利亚、中国台湾和日本采用，但尚未在世界其它国家和地区得到采用。这意味着跨国公司可能必须遵守两个独立的标准：重金属检测以及 ICH Q3D。 ICH Q3D 元素杂质指南相关资讯
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