首页 > 资讯 > 哈佛教授呼吁 FDA 勿因大流行而降低审评审批标准

出自识林

2020-04-17

Covid-19 大流行期间的药品审评

作者：Benjamin N. Rome, M.D. 和 Jerry Avorn, M.D.

对于 Covid-19 治疗药物的寻找正在检测我们国家快速开发、检测和部署药物的能力，这给我们的药品审评机器带来了机遇和挑战。美国对大流行应对的几个方面引起了人们的重点关注，凸显了在公共卫生危机期间审评和批准药品的程序可能会出现的问题。

全球大流行给临床医生和 FDA 施加了压力，要求他们迅速采取行动为患者提供药物。当非常有限的观察性和传闻证据表明抗疟疾药氯喹和羟氯喹可能具有抗 SARS-CoV-2 活性的可能性时，特朗普总统迅速开始公布这些药的广泛使用前景，并在国家电视台上表示他有“直觉”认为这种药物是有效的，而且这些药可能成为解决大流行的“游戏规则改变者”。最近，他公开鼓励患者服用这些药，并表明他自己也可能服用，虽然他病毒检测呈阴性。

在特朗普最初发表声明后，FDA 于 3 月 28 日发布紧急使用授权（EUA），允许使用该药治疗 Covid-19 患者，当时 FDA 仍因在批准用于病毒检测的试剂盒方面的延误阻碍了预防工作而广受批评。尽管 EUA 的范围仅限于允许从联邦储备中分发氯喹和羟氯喹，但特朗普和其他人广泛错误地散播 FDA 已批准氯喹和羟氯喹用于 Covid-19 适应症的信息。美国疾病控制与预防中心（CDC）甚至发布了氯喹和羟氯喹用于 Covid-19 患者的剂量，尽管后来其从网站上删除了这些信息。同时，人们对这些药的现有研究是否充分提出了严重关切。¹

这些事态发展对美国药品审评程序构成了根本威胁。倡导 FDA 在没有随机试验数据的情况下迅速批药，这与循证医学的观点背道而驰，并有可能进一步损害公众对药品审评过程的理解和信任，药品审评需要在药品上市前基于充分且良好对照试验的“安全性和有效性”的“大量证据”。尽管这种前所未有的紧急情况为 FDA 尽可能高效地采取行动提供了令人信服的理由，但 FDA 和医学界仍可以在迅速采取行动的同时保持最高科学标准。

新的 EUA 仅仅是 FDA 第二次使用紧急授权来许可使用一种药用于未经批准的适应症。2009 – 2010 年猪流感（H1N1）爆发期间，FDA 允许在重症住院的 H1N1 流感患者中使用帕拉米韦（peramivir，一种研究用静脉内神经氨酸酶抑制剂）。根据当时的 EUA，帕拉米韦在大约 1200 至 1500 名患者中使用，而没有严格跟踪哪些患者使用了这个药，也没有收集结局数据。² 最终，一项随机对照试验未能显示帕拉米韦与安慰剂相比在流感重症住院患者中有任何获益，该药于 2014 年获得批准，仅用于单纯性流感，不适用于重症住院患者。

羟氯喹已经获批上市用于其它适应症，因此即使在 EUA 或 CDC 的剂量建议发布之前，医生也可以将药品处方给 Covid-19 患者。此外，对于尚未上市的研究用药物，医生可以为那些缺乏替代治疗方案且不符合临床试验的重症患者申请“扩大使用”，FDA 几乎总是予以批准。这一选项已经用于瑞德西韦（remdesivir，一种研究用抗病毒药），其制造商已经为超过一千名 Covid-19 患者在临床试验之外提供了药物。

甚至在大流行之前，许多保守派和自由派政客和倡导团体都支持扩大患者对未经批准的实验药物的“尝试权”。其立场强调了一个普遍存在但虚假的信念，即，FDA 缓慢的过程和过度繁琐的要求阻止了患者使用许多临床有用的药物。实际上，FDA 主持着世界上最快的药品批准程序之一，大多数药在获得欧洲或加拿大批准之前就已在美国获得批准。³ FDA 批准了其接收的绝大多数药品申请，并且在过去几十年中，一直在有限证据的基础上批准更多药，例如每个药更少的临床试验，设计欠佳的临床试验，以及采用替代措施（可能会也可能不会预测实际的临床获益）作为终点的试验。⁴

扩大对尚未得到充分评估的实验性疗法的获取可能会带来一些意料外的后果。首先，给患者带来的获益是未知的，而且可能微不足道（例如，帕拉米韦的情况），在这种情况下，扩大使用会损害医生对循证医学药品的使用尝试。第二，羟氯喹等药物具有充分记录的风险；在缺乏有意义的临床获益的情况下，让患者承受这些风险是不合理的。第三，在扩大使用或 EUA 中分发未经证实的药可能会损害正在进行的临床试验所需的资源，包括患者基础和必要的资金。由于关键结果数据通常不是在试验之外收集的，因此这种资源的重定向将妨碍我们快速确定这些药物是否真正安全和有效的能力。

最后，对于已经在其它适应症下出售的药，广泛的标签外使用可能会限制需要其既定用途的患者的使用。在特朗普推广羟氯喹后，该药的处方迅速增加，导致严重短缺，影响到因类风湿性关节炎或狼疮（该药对这些适应症已证明有效）而服用该药的患者。

在导致发病率和死亡率成倍增长的大流行期间，人们通常会被一种可被理解的诱惑吸引，即，广泛使用未经证实的疗法而不必等待严格的临床数据。然而，在这些急症患者中，良好执行的随机对照试验实际上可以很快地开展。每天都有成千上万的 Covid-19 新患者在接收治疗，而且许多可以（并且已经）迅速入组到务实的临床试验中。可以在几天或几周内实现对这些药物最相关的临床结局（包括死亡、住院、重症监护天数和对呼吸机的需求）的评估。

目前至少有 25 种药物正在研究对 Covid-19 的治疗效果，其中 10 种正处于临床试验中。首个公开发表的抗病毒药物联合使用（洛匹那韦-利托那韦）的主要随机对照试验在发现该病毒一周后开始在中国招募患者。⁵与预期相反，其结果是负面的，但也为治疗提供了重要的临床实践指导。

如果有数据表明有方案可以真正有效地治疗 Covid-19，则 FDA 应该能够审查这些数据并在几天或几周内提供批准决定。FDA 已经建立了冠状病毒治疗药加速计划，以帮助制药商了解监管要求并加快审评过程。

充分的临床试验将很快证实或驳斥几种候选药物在 Covid-19 中的作用。但是在提供证据之前的这几周揭开了很多对药品审评方法的威胁。在大流行期间及疫后，诸如试验设计不当、过分的公开声明以及未经证实的治疗方法的广泛使用等问题将继续存在。

对药物的安全性和有效性在随机对照试验中进行严格的上市前评价，仍然是我们保护公众免受无效、不安全或两者兼而有之的药物侵害的主要工具。对于必须在快速部署治疗药物与适当的科学审查之间做出选择的建议，是错误的二分法。对于 Covid-19 大流行和其它紧迫的医疗挑战，只有继续忠于我们久经考验的临床试验证据和药品审评方法，才能够最好地服务于患者和公众健康，而不是抄近路求助于吸引人但又有风险的快速解决办法。大流行不可避免地会导致相当大的发病率、死亡率和损失。但损害国家药品审评程序以及公众对审评程序的尊重，不应该成为大流行遗产的一部分。

参考资料

1.Kim AHJ, Sparks JA, Liew JW, et al. A rush to judgment? Rapid reporting and dissemination of results and its consequences regarding the use of hydroxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020 March 30 (Epub ahead of print).

2.Pavia AT. Editorial commentary: what did we learn from the emergency use authorization of peramivir in 2009? Clin Infect Dis 2012;55:16-18.

3.Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, Braunstein JB, Krumholz HM, Ross JS. Regulatory review of novel therapeutics — comparison of three regulatory agencies. N Engl J Med 2012;366:2284-2293.

4.Darrow JJ, Avorn J, Kesselheim AS. FDA approval and regulation of pharmaceuticals, 1983-2018. JAMA 2020;323:164-176.

5.Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282.