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国际药政每周概要：ICH模型引导药物研发指南规划，FDA发布2021年新药批准汇总，PICS公布最新成员列表，USP-NF更新
出自识林
国际药政每周概要：ICH模型引导药物研发指南规划，FDA发布2021年新药批准汇总，PICS公布最新成员列表，USP-NF更新
2022-05-10
【创新药物研发】
5.02，【FDA】指南草案 循环肿瘤 DNA 在早期实体瘤药品研发中的应用
本指南旨在指导计划在癌症临床试验 中使用循环游离细胞血浆衍生肿瘤 DNA (ctDNA) 作为生物标志物 的申办者申请早期实体瘤药品的 IND 、NDA 或 BLA 。
本指南不涉及将 ctDNA 用于癌症早期检测或癌症筛查（例如尚未诊断出癌症的情况），或者在转移性癌症环境下使用。
相关资讯：【“液体活检”技术又有新突破 — ctDNA 的甲基化标记物的检测可用于结直肠癌的筛查、早期诊断以及预后评估 】
5.03，【ICH】关于进一步 MIDD 相关指南的考虑
多个 ICH 指南强调了群体药代动力学 -药效学 分析的价值，例如，E5 ，E7 ，E14(R3) 、和 E17 。这种方法在表征剂量-暴露-反应 (DER)的重要性 (E4 ) ，以及建模和模拟在儿科发展中起到的广泛作用 (E11(R1) ) ，在现有 ICH 指南中均有涉及。 此外，目前正在制定的新指南将涵盖有关儿科外推法 (E11A ) 和在药物-药物相互作用表征和预测 (M12 ) 中使用基于生理学的药代动力学 (PBPK) 的具体建议。
模型引导的药物开发 (Model-Informed Drug Development，MIDD) 一词最近经常被监管机构和行业采用，以提供更通用的框架来涵盖基于模型的方法和应用的范围。
本文中，ICH 对接下来 MIDD 相关指南的修订和起草做了优先级排序，值得一提的是，MIDD 讨论组中也有 NMPA 两位专家的身影。
CDE 曾于2020年12月31日发布过《模型引导的药物研发技术指导原则》 ，从其参考法规列表看，CDE 应该是首个监管机构发布以 MIDD 为标题的专门指南。
相关资讯：【ICH 将于年底发布模型引导的药物研发（MIDD）概念文件 】
5.04，【FDA】为医护人员更新辉瑞新冠药 Paxlovid 相关信息
CDER 传染病办公室主任 John Farley 博士通过问答的方式向医护人员提供 Paxlovid 的信息，有助于临床合理用药。
问题目录如下：
“直接 SARS-CoV-2 病毒检测”是什么意思？患者是否需要聚合酶链反应 (PCR) 检测阳性才能接受 Paxlovid 治疗？
医护人员应如何评估患者“进展为严重 COVID-19 的风险较高”？
对于中度肾功能不全患者，是否需要调整 Paxlovid 剂量？
有没有患者完成 Paxlovid 疗程后再次出现症状的病例报告？
关于 Paxlovid，您有什么想与医疗保健提供者分享的最后评论吗？
对于最后的问题，Foley 博士回答道：
“我想重申，Paxlovid 现在已在社区药店广泛铺开。强有力的科学证据表明，它可以降低轻至中度 COVID-19 患者的住院和死亡风险，而这些患者原本具有发展为严重疾病的高风险。它也有望有效对抗 Omicron 变体。 有关 Paxlovid 的 EUA 的更多信息请访问 FDA 的紧急使用授权网页，包括可能的使用风险，医护人员事实清单（Fact Sheet for Health Care Providers），和医生患者资格清单（Prescriber Patient Eligibility Checklist）。
其他动态
5.02，【WHO】发布耐药结核病治疗最新指南的快速通报
5.04，【FDA】COVID-19 药品和非疫苗生物制品紧急使用授权 页面更新
5.04，【FDA】指南定稿 2019年冠状病毒病（COVID-19）公共卫生紧急事件期间已批准上市前批准（PMA）或人道主义器械豁免（HDE）提交的补充申请（修订）
5.04，【FDA】指南草案 人体放射性标记质量平衡研究的临床药理学考量
5.04，【FDA】冠状病毒（COVID-19）更新：FDA 限制特定个体使用 Janssen COVID-19 疫苗
【注册、审评、审批】
5.04，【FDA】官方发布2021日历年新药批准信息
FDA 用4组表格整理了2021日历年的新药批准情况：
【FDA】NDA 和 BLA 的优先批准
【FDA】疗效补充批准年报更新，专门针对疗效方面的补充申请
【FDA】新分子实体（NME）药物和新生物制品批准
【FDA】NDA 和 BLA 日历年批准，包括所有 NDA 和 BLA，即包含505b2类改良型新药
其他动态
5.02，【EMA】IRIS 申请人指南 内容更新
【cGMP与全球检查】
4.26，【PIC/S】国际药品认证合作组织发布最新成员列表
截至3月1日，PIC/S 共有51个成员单位，来自50个国家和地区（其中英国药监局 MHRA 和兽药局 VMD 作为2个成员单位）。
最新 PIC/S 年报中提到，2021年5月20日，PIC/S 主席在中国苏州举行的 DIA 中国年会上就“PIC/S 的申请与实施”进行了演讲。中国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年9月24日申请 PIC/S 预加入。审核小组于2021年12月10日通过书面程序任命，由报告员 Jacques Morenas（法国/ANSM）、联合报告员 Raphael Yeung（中国香港特别行政区/PPBHK）和实习联合报告员 Kathleen Sinninger（美国 FDA）组成。
相关资讯【PICS 年报亮点：中国申请加入，欧盟无菌附录，海外检查互认 】
其他动态
5.03，【FDA】警告信 美国 Age Management Institute Santa Barbara
5.03，【FDA】警告信 美国 The W.S. Badger Company, Inc.
5.03，【FDA】警告信 美国 Froggy's Fog LLC
5.03，【FDA】警告信 美国 Miami University Department of Chemistry and Biochemistry
5.05，【FDA】483 美国 Qualgen LLC
【CMC与仿制药】
5.03，【USP】美国药典-国家处方集 (USP–NF)更新
更新内容主要是
药典通告（Compendial Notices）：
——硫酸苯乙肼
——新格式设计的官方日期
——<211>砷：修订涉及的各论
——<251>铅：修订涉及的各论
——<261>汞：修订涉及的各论
——<206>铝：修订涉及的各论
——<241>铁：修订涉及的各论
——<291>硒：修订涉及的各论
——病毒载体疫苗 的质量分析方法
——<1114>通则简章：保证植物来源制品的微生物质量
修订公告（Revision Bulletins，RBs）
——<665>用于制造药品和生物药品原料和产品的塑料部件和系统
——阿昔洛韦
——卡泊三烯软膏
——卡比多巴和左旋多巴口腔崩解片
——葡萄糖注射液
——磺达肝癸钠
——万古霉素注射液
勘误（Errata，ERR）
——盐酸美加明
——莫匹罗星钙
——<621>色谱 方法
——莫匹罗星乳膏
——甲磺酸溴隐亭胶囊
——注射用达卡巴嗪
——莫匹罗星鼻软膏
——阿昔洛韦
详细内容可至识林“美国药典-国家处方集 (USP–NF) ” 页面检索，并跳转至 USP 官方页面 。
5.05，【FDA】一项左旋甲状腺素使用的真实世界案例研究解决了机构对仿制药可互换性的担忧
在行业协会的质疑之下，FDA 支持一项科学研究，为自己的仿制药 审评背书。
FDA 注意到，特别是对于治疗窗口狭窄的药物（即剂量或血药浓度的微小差异可能导致严重治疗失败或药物不良反应 的药物），医生更有可能开品牌药而非仿制药。
一项 FDA 支持的研究发表在 JAMA 上，回顾性地研究了与左甲状腺素治疗使用相关的临床动态。左甲状腺素不仅具有狭窄的治疗窗口，而且是最广泛使用的药物之一。之所以选择左旋甲状腺素，首先，研究人员能够对多家仿制药制造商提供的药物进行真实世界 的临床回顾（仅限于可用信息）。其次，研究人员的分析延伸到社会或机构问题对仿制药用药的影响（美国甲状腺协会 ATA 曾质疑该药物的有效性和安全性，并建议医生优先开品牌要），而不仅仅考虑疗效的询证。
相关资讯：【FDA 使用真实世界证据证实窄治疗指数仿制药的临床等效性 】
其他动态
5.02，【FDA】仿制药计划月度绩效活动报告（2022财年）更新
5.04，【FDA】修订睾酮 BE 指南 ，按识林“BE 指南数据库 ”，上一版本 还是2011年8月
【监管综合】
5.06，【WHO】发布首份全球感染预防和控制报告
该报告表明，良好的 IPC 计划可以将医疗保健感染减少 70%。
COVID-19 大流行和最近的其他大型疾病暴发凸显了卫生保健机构的管理方式（尤其是对感染预防和控制 (IPC) 不够重视）在多大程度上助长了感染的传播，从而对患者、卫生工作者和访客造成伤害。而世界卫生组织 (WHO) 的一份新报告显示，如果遵循良好的手部卫生和其他具有成本效益的做法，则可以预防 70% 的感染。
其他动态
5.04，【WHO】包括 IVDs 在内的医疗器械全球示范监管框架(GMRF)
5.05，【FDA】指南定稿 用于改善2型糖尿病患者血糖控制的某些医疗器械的可行性和早期可行性临床研究
5.05，【FDA】指南草案 促进医疗器械改进：FDA 活动和参与自愿改进计划
作者：识林-实木
识林® 版权所有，未经许可不得转载。
岗位必读建议：
研发 ：应深入理解模型引导的药物研发理念，合理运用建模与模拟技术，提高研发效率。临床 ：需关注模型在临床研究中的应用，如剂量选择和患者亚群体的用药调整。QA ：确保模型分析的科学性和可靠性，进行严格的质量控制。注册 ：了解模型分析在药物注册中的应用，准备相应的支持性文件。文件适用范围：
要点总结：
模型引导理念 ：强调模型引导的药物研发理念应贯穿药物研发全过程，包括非临床到临床研究以及上市后评价。模型分析重要性 ：明确模型分析在药物研发决策中的关键作用，提倡合理运用以提高研发效率。数据来源与质量 ：强调数据质量对模型分析可靠性的重要性，建议使用充分质量保证的数据。模型评价 ：指出模型评价对模型可靠性和稳健性的重要性，建议采用多种方法综合评估。监管考虑 ：鼓励运用模型引导的药物研发技术，同时注意模型分析的不确定性，确保科学性和可靠性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解剂量-反应信息在药物开发中的重要性，确保研究设计能够充分评估剂量反应关系。临床研究（Clinical） ：在设计临床试验时，考虑包含不同剂量组以评估剂量反应，并注意数据的多变量分析。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉监管机构对剂量-反应数据的要求，准备注册文件时，确保包含适当的剂量选择和调整剂量的依据。市场准入（Market Access） ：了解剂量-反应信息如何支持药物的市场准入和定价策略，特别是在考虑剂量效应对成本效益分析的影响。文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的新药和仿制药注册，包括原料药。主要针对全球药品注册的监管机构，包括但不限于美国、欧盟等大型药企和Biotech公司。
文件要点总结：
剂量-反应信息的重要性 ：强调剂量-反应信息对于确定药物的起始剂量、剂量调整和最大有用剂量至关重要。剂量选择与剂量效应曲线 ：推荐基于群体平均剂量-反应曲线选择剂量，同时考虑不良反应和个体差异。浓度-反应数据的应用 ：在需要血液浓度监测的情况下，浓度-反应关系对于确定治疗效果和安全性至关重要。剂量滴定设计的局限性 ：指出了滴定设计在确定剂量-反应关系时可能存在的问题，如时间效应的混淆。剂量-反应与时间的交互作用 ：强调剂量大小、给药频率和时间对剂量-反应关系的影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
RA（注册专员） ：必读。熟悉IRIS系统操作流程，确保注册申请的高效提交与管理。QA（质量保证专员） ：必读。理解IRIS系统中的质量控制要求，保障数据的准确性和合规性。研发 ：了解IRIS指南，以便在研发阶段就考虑到注册要求。文件适用范围：
文件要点总结：
IRIS系统介绍 ：明确IRIS系统是用于创建、提交和管理药品注册申请的电子平台。申请流程 ：强调了从创建申请到提交的详细步骤，包括数据输入和文件上传。质量控制 ：特别指出了在IRIS系统中进行数据验证和质量控制的重要性。用户管理 ：规定了用户权限设置和账户管理的要求，确保信息安全。技术支持与帮助 ：鼓励用户在遇到技术问题时寻求EMA提供的技术支持。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
临床药理学研究人员 ：必读。应根据本指南设计和解读放射性标记质量平衡研究。药物研发人员 ：必读。需了解何时进行质量平衡研究及其对药物开发计划的影响。药物安全评估人员 ：必读。用以确定哪些代谢物需要进行非临床安全评估。注册专员 ：必读。了解研究结果如何影响药品标签和注册文件。工作建议：
临床药理学研究人员应设计研究以满足指南中的建议，确保研究的科学性和合规性。 药物研发人员应在药物开发的早期阶段考虑质量平衡研究的时机，以整合相关信息。 药物安全评估人员应根据质量平衡研究结果，评估代谢物的安全特性。 注册专员应确保研究结果适当地反映在药品注册文件和标签中。 文件适用范围：
文件要点总结：
研究时机 ：质量平衡研究应在药物开发的早期进行，最迟在晚期临床试验前。研究设计 ：研究通常为非随机、开放标签，至少包括六名可评估的受试者。放射性剂量和标记位置 ：应基于动物研究数据进行剂量估算，并考虑其他人类安全指南。药物剂量 ：研究中使用的非放射性药物剂量应为最终预期剂量或在预期治疗剂量范围内。结果报告 ：应包括总放射性、药物和代谢物的药代动力学参数、累积排泄百分比等详细信息。代谢物评估 ：超过10%的血浆总药物相关暴露的代谢物应进行结构鉴定和安全评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
药学研发（R&D） ：理解MIDD在药物开发中的应用，以及如何整合多源数据进行模型构建。临床研发（Clinical Development） ：掌握MIDD在临床试验设计、剂量选择和个体化治疗中的应用。注册事务（Regulatory Affairs） ：熟悉MIDD指南，以便在药品注册过程中有效沟通和提交模型分析。药物警戒（Pharmacovigilance） ：了解MIDD在药物安全性评估中的作用。市场准入（Market Access） ：利用MIDD数据支持药物的市场准入策略。文件适用范围：
文件要点总结：
MIDD定义与应用： 提供了MIDD的通用框架，涵盖基于生理学、药理学和疾病过程理解的数学和统计模型的整合与应用。MIDD指南目的： MIDD通用原则指南旨在实现全球新药效效和安全性评估的统一方法。MIDD在监管决策中的差异： 不同监管机构对MIDD的整合程度不一，缺乏共同的文件标准和模型评估期望。MIDD指南开发计划： 预计从启动到完成需要3-4年时间，包括概念文件和业务计划的制定。MIDD相关指南的潜在价值： 提供了关于Pop PK、ER、PBPK等MIDD方法的具体技术细节和报告指南。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。 R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。 Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。 Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。 文件适用范围：
本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
要点总结：
药典通告更新 ：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。药典论坛 ：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。修订公告 ：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。中期修订声明 ：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。勘误 ：纠正印刷错误，不具有广泛影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
