首页 > 资讯 > EP，CEP与亚硝胺，EDQM发布2021年报全面概述其活动和成就

出自识林

2022-06-10

近日，欧洲药品质量管理局（EDQM）发布了2021年年度报告 ，全面概述了其活动和成就。尽管全球COVID-19病毒大流行对药品和医疗质量产生了影响，EDQM 2021年仍极力履行其保护公众健康的使命。本文就其中的重点内容进行了总结概述，原文可点击查看。

在2021年EDQM的众多成就中，欧洲药典委员会通过了200多个文本，标准物质（reference standard）的可用性在99%以上，并充分保证了生产。还完成了两个重大项目：（1）实时远程检查项目，该项目已成功整合为一个常规检查系统；（2）标准物质应急库存项目，该项目最近完成了二级站点（secondary site）。EDQM还举办了许多虚拟活动和培训课程，加强了与利益相关者的互动。此外，EDQM领导层发生了变化，Susanne Keitel主任在14年的领导后于2021年9月退休。Petra Doerr于10月接任，她在私营和公共部门的国际监管事务方面具有很多经验（见资讯：【欧洲药品质量管理局任命14年来首位新主任】） 。

展望未来，2022年的主要事件将是第11版欧洲药典的出版，计划于9月19日至21日召开发布会。今后还将继续开展欧洲药典适用性证书（CEP）的实施工作，希望在人源物质领域与欧盟（EU）加强合作。欧盟关于血液、组织和细胞以及药品立法的修订将对EDQM产生影响，EDQM将继续与欧盟密切合作，确保责任和活动得到协调的和互补。为应对环境的挑战和发展，EDQM还定义了一些战略重点领域，其中包括为EDQM开发未来的商业模式，以确保可持续性、加强与外部利益相关者的关系、流程改进和战略组织发展。

与国际伙伴合作

EDQM高度重视与国际合作伙伴的合作，包括EU、WHO、国家药典当局（NPA）、国家主管部门（NCA）、官方药品控制实验室（OMCL）等，参与协调全球的医疗保健问题，例如输血、器官移植以及化妆品和食品接触材料的质量。作为欧洲监管网络的组成部分，EDQM定期与国家监管机构、欧盟委员会和欧洲药品管理局（EMA）等技术机构会面并合作。此外，EDQM在WHO世界药典国际会议（IMWP）平台的支持下，在起草药典质量规范及其附件方面发挥了关键作用。

药物的质量和使用

1. 欧洲药典（Ph. Eur.）

见相关资讯：【欧洲药典架构及凡例新变化，EDQM官方课程全面了解】

2021年，欧洲药典继续发挥其作用，确保了欧洲及其他地区的监管机构、生产商和利益相关者能够及时获得相关、最新、具有法律约束力的协调一致的欧洲标准。尽管COVID-19大流行对全球活动造成了影响，但EDQM和欧洲药典成功组织了一系列网络研讨会，使得欧洲药典能够维持和更新其质量标准，加强了其在公共卫生保护方面的作用，提高了其在全球的知名度和影响力。

欧洲药典专家组和工作组修订了现有的各论，纳入了新开发的分析程序和技术。欧洲药典委员会于3月、6月和11月在网上举行了会议：全年通过了18个新各论、4个新通则和204个修订文本。虽然药典委员会在2021年没有设立新的小组，但最近成立的BACT工作组（噬菌体）评估了制定一个为噬菌体活性物质设定质量标准的通则的可行性、适用性和后果。第11版欧洲药典将包括2469个各论、386个通则和2800多个试剂描述。 

工作计划（Programme）：

• 3R原则：欧洲药典委员会在2021年6月第170届会议上同意在大约5年内逐步淘汰兔热原试验（RPT），继续努力促进3R原则，即替代（RepIacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）动物的使用。热原试验（通则2.6.8）于1986年首次发表在欧洲药典上，通过静脉注射待检物质的无菌溶液，测量家兔体温升高。大多数热原是细菌内毒素，可使用欧洲药典通则2.6.14.细菌内毒素和2.6.32.使用重组因子C检测细菌内毒素中所述的细菌内毒素试验（BET）进行检测。但是，在某些情况下也可能存在非内毒素热原，BET无法检测到这些热原。因此需要对所有类型的热原进行检测，以确认是否存在非内毒素热原。2009年欧洲药典加入了通则2.6.30.单核细胞活化试验（MAT），提供了RPT的体外替代方案，能够同时检测内毒素和非内毒素热原。欧洲药典致力于用合适的体外替代品取代目前的热原试验，最终目标是完全消除欧洲药典中的RPT，同时还积极鼓励用户寻求通则2.6.8的替代方案，首选方案是MAT。

• 氧气：在COVID-19大流行和全球氧气需求突然上升的推动下，新的各论草案：氧气（98%）（3098）在欧洲药典论坛（33.4，2021年9月）上发表以征求公众意见。欧洲药典已经有两个关于氧气的各论：氧气（0417）和氧气（93%）（2455）。新的各论可以为潜在的氧气短缺提供实用的解决方案，根据2021年底结束的公众咨询收到的反馈，新的各论（如有必要进行修改）将于2022年提交通过。

• 凡例（General Notices）：为了给用户提供更清晰的信息，欧洲药典的凡例（第一章）在2020年进行了重大改革，修订后的文本最终在第169届欧洲药典委员会会议（2021年3月）上通过。主要的变化包括：新增内容（例如，含有化学定义活性物质的药品各论）、术语的协调和统一（例如，“药物制剂（Pharmaceutical preparations）”、“成品（finished products）”、“药品（medicinal products）”统一为“药品（medicinal products）”）、检测（Tests）和含量（Assays）部分的修改等等。关于欧洲药典凡例变化的更多内容可查看相关资讯【欧洲药典架构及凡例新变化，EDQM官方课程全面了解】。

• 精油（Essential oils）：2021年欧洲药典对精油总论（general monograph）（2098）进行了修订，对定义、生产、检测和标签部分进行了扩展。该文本还包括了有关制备精油所用的草药和水的更多信息，并给出了对重金属（2.4.27）、农药残留（2.8.13）、黄曲霉素B1（2.8.18）和微生物质量（5.1.4或5.1.8）的要求。此外，还制定了新的精油各论（5.30），详细介绍了生产方法、色谱图和潜在污染物。两者均在欧洲药典委员会第169届会议（2021年3月）上通过。

• 吡咯里西啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids）：新通则吡咯里西啶生物碱污染物（2.8.26）2021年7月1日发布在欧洲药典10.6上，实施日期为2022年1月1日。

• 其他：2021年11月欧洲药典委员会第171届会议上通过了新的色谱分离技术（2.2.46.），这是一项里程碑式的成就。色谱分离技术各论是药物和制剂质量控制的基础，是使用最广泛的方法之一。第171届会议上还通过了三个新的通则：药典程序的实施（5.26）、Bet v 1过敏原的测定（2.7.36）和人体组织微生物学检查（2.6.39）。这些章节将在第11版欧洲药典中发表（2022年7月），实施日期为2023年1月1日。

联合计划（Programme）：

• 生物标准化计划（BSP）：生物标准化计划的使命是建立生物制品的参考物质，并开发和验证用于生物制品质量控制的新分析程序。2021年，该计划在不同领域开展了16个项目，从人用和兽用疫苗到血浆衍生产品和生物技术产品。EDQM另外推进了七个项目，旨在为现有标准物质建立替代批次，五个正在进行的项目侧重于开发新的药典方法，其中四个项目致力于将3R原则应用于生物制品的质量控制领域。

• 标准术语数据库：标准术语数据库最初应欧盟委员会的要求制定，用于上市许可申请，为用户提供了统一的词汇来描述药品的剂型、给药途径、单位、容器、密封件和递药装置。

国际合作和协调倡议：

• 药典讨论组（PDG）：自1989年成立以来，PDG已成功协调和维护了29个通则，包括重要的分析程序，例如溶出度检测、无菌、微生物检测以及最近的色谱法。2021年PDG启动了一个旨在整合其他药典的试点项目，致力于扩大对药典统一标准的认可，并创建一个包容性的全球平台，从中制定稳健、协调和基于科学的药典标准。

2．标准物质（reference standard）

官方标准物质是欧洲药典的一部分，与欧洲药典一起使用，执行各论中描述的分析程序，EDQM定期引入新的标准物质或在相应的库存用完时替换现有的标准物质。为了确保标准物质的储存和运输，EDQM在Ars-Laquenexy建立了一个二级站点（secondary site）。2021年，欧洲药典委员会根据EDQM实验室提交的报告，采用了384种标准物质，EDQM还与WHO、ISO以及国家实验室合作研究建立欧洲药典的标准物质。2021年，EDQM继续运行和维护其标准物质在线数据库（网址：url），提供对欧洲药典各论中规定使用的所有标准物质的访问，可以通过代码、名称、各论编号或CAS号进行检索。此外，用户可以使用标准物质批次有效性声明（BVS）来记录特定批次的有效性。

3．欧洲药典适用性证书（CEP）

见相关资讯【欧洲药典委员会计划到2023年实现CEP现代化】

建立适用性认证（CEP）程序来评估和验证欧洲药典是否能够有效地控制药品的质量。2021，EDQM收到412个新的CEP申请（比2020年增长14%），超过1880个CEP修订申请（增长19%）。颁发了约269个新证书（增长20%）和1471个修订证书（增长3%）。截至2021年12月31日，共有5600多个有效CEP，涵盖化学纯度、传染性海绵状脑病（TSE）和中药制剂。此外，2021年有24个CEP被暂停和/或撤回，主要原因是各CEP持有人无法满足其要求，或无法解决杂质问题，在各公司采取行动应对后，恢复了9个CEP。

受到COVID-19大流行的影响，无法进行现场检查，EDQM扩大了实时远程检查（RTEMIS）试点计划，并进行了11次检查（在印度和中国）。从技术角度和预期结果来看，试点阶段取得了成功，RTEMIS将包含在常规工具中，用于监督提交CEP申请的生产场所的GMP合规性。更多信息请可访问EDQM网站（Medicines> Certification of Suitability>The Inspection Programm）。

2021年，EDQM和卫生当局获悉某些沙坦类活性物质中可能存在潜在致突变性叠氮杂质。已联系相关CEP持有人进一步调查该问题，采取措施确保杂质超过可接受水平的任何受污染活性物质不会投放到市场，并要求受影响的CEP持有人采取纠正措施，以确保此类杂质在未来不会超过其可接受限度。

4. 欧洲官方药品控制实验室（OMCL）网络

OMCL网络汇集了欧洲36个成员国和7个非欧洲合作伙伴的官方实验室，其共同目标是确保市场上药品的质量，2021年EDQM成功地协调并执行了欧洲OMCL网络（GEON）的工作计划。

质量管理（QM）：

起草或修订了七个支持实验室实施ISO 17025要求的质量管理指南，随后被OMCL网络采用。2021年制定的质量管理文件包括：

此外，EDQM年报中还总结介绍了GEON活动和欧盟/欧洲经济区特定活动，包括工作计划、国际合作、数据库和网站等。

5. 对亚硝胺污染的反应

2018年，在用于治疗高血压的一些活性物质和相关药物中检测到某些类型的亚硝胺（N-亚硝基二乙胺[NDEA]和N-亚硝基二甲胺[NDMA]）。亚硝胺被认为是人类潜在的致癌物，根据目前的监管要求，极少量的亚硝胺是可以接受的。EDQM一直在积极努力解决亚硝胺问题，并与国际和欧盟层面的监管机构持续合作。

• 快速实施修订后的沙坦类各论：2021年2月，欧洲药典委员会出版了五部关于含有四唑环的沙坦类药物各论，即缬沙坦（2423）、氯沙坦钾（2232）、厄贝沙坦（2465）、坎地沙坦酯（2573）和奥美沙坦酯（2600），并采用其快速修订程序予以实施。修订的重点是保持欧洲药典符合EMA的监管要求，带有“生产”部分的各论重新措辞，包括对通则2.5.42的引用。

• 正在修订的总论（General monographs）：欧洲药典委员会根据EMA CHMP关于检测、管理和预防N-亚硝基胺的意见，对总论药用物质（2034）和药物制剂（2619）的“生产”部分进行了修订，草案发表在药典论坛33.2（2021年4月）。

• 对CEP采取的行动：继续审查从CEP持有人收到的风险评估和更新申请，对亚硝胺的存在进行评估。

6. 欧洲儿科处方

欧洲儿科处方集（PaedForm）是一个免费提供的处方集，其目的是让临床医生、药剂师和医疗保健者能够获得适当质量的处方，从而在市场上没有许可替代品的情况下为儿童制备药品。2021年增加了两种新剂型：盐酸可乐定口服液和咪达唑仑鼻喷雾剂，使正在开发的各论数达到13个。年底出版了两个各论的修订版征求公众意见：用于治疗低磷血症的磷酸盐60mg/mL口服溶液（F0011）和单糖浆（无防腐剂）（F0008）。一般原则/总则（General Principles）（F9002）也进行了较小的修订，以澄清各论中给出的质量标准适用于产品的整个保质期，并已在处方集中重新发布。

作者：识林-红木

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