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FDA 倡导改进申报资料中的质量综述内容
出自识林
2018-02-01
美国 FDA 希望通过要求申办人更好地利用通用技术文件（CTD）的质量综述，加快 NDA 和 ANDA 审评并为最终 ICH 的采纳奠定基础，CTD 质量综述可以使 FDA 审评人员关注患者影响和其它关键因素。
美国 FDA 邀请制药企业探索使用质量综述（QOS）的新方法，以加强和加快新药和仿制药化学、制造和控制（CMC）审评 。FDA 和行业在这一过程中学习到的新知识可以帮助国际协调理事会（ICH）在更新质量综述时纳入考量，质量综述是 ICH 成员国自 2003 年以来一直在使用的药品审评模板 — 通用技术文件（CTD）的一个组成部分。ICH M4Q CTD 指南除了对在 CTD 模块 3 中提供的关于质量信息的总结之外，没有提供更多关于关于 QOS 的内容。但最近在行业和监管机构之间的讨论对于哪些内容应出现在 CTD 模块 2 的总结之中引发了更多思考。
FDA 于 1 月 23 日发布的白皮书 "A Regulatory Perspective on the Quality Overall Summary: Putting the Pieces Together" 指出，一些新药申请人正在对 QOS 采取创新方法，创造机会改善所有申请类型中的 QOS。
对 QOS 的新方法从对已建立的条件（established conditions）、上市后承诺和生命周期管理概念的讨论发展而来，这些概念已经纳入 2015 年 5 月的 FDA 指南草案，【关于批准后变更的监管，FDA定义了“已建立的条件” 2015/07/02】 另外 ICH 于 去年 11 月提出的 Q12 《药品生命周期管理的技术和监管考虑》指南正处于为期一年的公开咨询期。FDA 药品质量办公室的 Ashley Boam 表示，“过去几年来，为了制定 ICH Q12 指南草案（尤其是围绕已建立的条件和生命周期管理）开展的大量工作，这些工作重新集中在使用 QOS 来传达这部分内容上。”这就是为什么一些申请人“希望与我们一起工作，看看是否有其它方法来开发和展示 QOS，从而使 QOS 与 Q12 中已经制定的概念相符。”
QOS 和 ICH 质量讨论文件
ICH 管理委员会在去年加拿大蒙特利尔和瑞士日内瓦会议上讨论的质量讨论文件中包括 FDA 支持的关于修改 QOS 的提案。在 11 月日内瓦会议上，管理委员会讨论了设立一个专门的质量讨论小组，并邀请大会对“推进药品质量标准”的质量思考性文件草案发表评议。
Boam 解释指出，讨论文件“试图制定一个更加战略性的方法来开发质量领域的指南。”更有效的 QOS 是战略方法的一部分，可以通过由 FDA 白皮书开始的与行业的对话来定义。
Boam 预见到在几个方面开展的对话。对于新药来说，将有机会在研究用新药申请前会议和新药申请前会议上讨论 QOS。 “我们设想申请人在准备他们的提交时会有持续的对话。”更普遍的是，在会议研讨会和行业协会上将有机会进行讨论。
FDA 希望对话可以引发在 ICH 层面的讨论和指南。“我们可以与向美国提交申请的企业一起探索。但最终对 QOS 采取全球统一的方法对每个人来说都是最有效的。”Boam 补充表示，“即使 QOS 没有在 ICH 层面上被采纳，或没有立即被采纳，我们认为使用该白皮书开始这一对话可以在其被采纳之时，让我们处于更好的立场来支持协调统一的努力。”
白皮书强调，仿制药公司可以对质量综述自由地继续使用基于问题的审评（QbR）方法 。“仿制药领域的许多申请人已经有效地使基于 QbR 的 QOS，并且会在未来继续这样做。”但是，Boam 表示，“我认为仿制药行业对于使评估流程更有效的任何事情都有兴趣。”QbR 方法可能是最好的，或者可能有更好的方法。“这就是我们发布这本白皮书的原因，因为我们不会试图把任何人锁定在某种方法上。”
QOS 白皮书的三个要点
在白皮书中，FDA 表示希望看到 QOS 提交资料：
以关注患者（patient-focused）的术语解释产品和工艺开发；
总结整体控制策略；
在整个申报资料中指引监管机构。
总之，QOS 应使监管机构能够评估与质量相关的患者风险的控制和产品的整体风险-获益概况。
关注患者的 QOS
白皮书解释了关注患者的 QOS 将讨论对患者的主要质量风险 ，包括潜在的失效模式和产品/工艺设计可能导致的安全性/有效性问题。
Boam 解释表示，患者关注源于 ICH Q8 指南，该指南通过建立目标产品质量概括（QTPP）开始研发过程，QTPP 定义产品及其生产工艺将如何适合预期患者人群。“我们这里所做的只是提醒人们，患者是非常重要的一部分，而不仅仅是停留在 QTPP 上。在整个过程中真正考虑患者是非常重要的。”她举了一个片剂的例子，该片剂对于某些患者人群可能必须是可咀嚼的。
她还讨论了有关获得早期临床成功的肿瘤产品可能需要在质量研发过程中尽早接触患者这种越来越常见的情形。这种情况下，申请人可以使用 QOS 来解释整个情形并讨论公司计划如何处理剩余不确定性。
白皮书强调，“监管机构必须始终在产品风险以及与临床表现相关的风险，与患者对药品的可及性之间取得平衡，并接受适当水平的固有不确定性。” 换而言之，“监管机构必须在对必要信息和理想信息的需求之间取得谨慎平衡。”
白皮书表示，QOS 应解释企业如何选择剂型以及对产品处方的考虑。申请人可以使用 QOS 在目标产品质量概括、关键质量属性和生产控制策略之间建立明确的联系。QOS 可以解释控制策略如何确保所需安全性、有效性和质量，还可以解释提交资料如何支持生产工艺的放大和批准后变更。
最后，白皮书解释了 QOS 如何在整个申报资料中指引监管机构，例如通过解释监管灵活性的要求、指出加速审评时间表认定、确定质量评估要解决的任何先例设定问题，以及显示去哪里找关于在批准之后才能提供的信息的解释。
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参考资料
