首页 > 资讯 > FDA 发布2023年合规办公室年报

出自识林

2024-01-22

近日，FDA合规办公室发布其2023财年（2022年10月1日至2023年9月30日）年报，年报通过列举一系列图表、数字和案例，展现了合规办公室如何通过积极主动的合规策略和基于风险的执法行动，保护公众免受劣质、不安全和无效药品的侵害。本文将概述该年报的主要内容。

图1. FDA 2023财年人用药警告信占比

可以看到，违反CGMP要求仍然是人用药警告信的第一大类，其次是未经批准的新药/错标违规。与往年相比，我们看到因未能响应 FDA 根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 704(a)(4) 节要求提供记录和其他信息而发出的警告信有所增加。

用数字说话

在政策和对外方面，药品审评与研究中心(CDER)合规办公室发布指导文件13个，向外部利益相关者进行的演示110次以上，立即发布有关欺诈保健品的公共通告44次，在 FDA 的 YouTube 频道上分享演示文稿10次以上，利益相关者完成了复合培训课程4232次。

在合规行动方面，CDER 合规办公室或监管事务办公室发出的人用药警告信170封；264类药品召回事件，共召回药品1178个；因质量违规而获得永久禁令的合意判决2次；FDA 药品注册和清单系统中的药品清单已停用19265个；新增加进口禁令的企业或设施95个。

在合规审查方面，与国外监管机构共享的合规文件300个以上；针对 ClinicalTrials.gov 违规行为发出的违规信函预先通知32个；根据处方药使用者付费修正案 (PDUFA) 和生物类似药使用者付费修正案 (BSUFA)，在商定的新药申请和生物制品许可申请目标日期发布的临床检查摘要为100%；发布药品生产检查分类函218封；颁发证明设施符合FDA标准的电子证书9778个。

主要举措

保护国家药品供应免受污染

1. 重点关注微生物和其他类型的污染

FDA通过监控市场上销售的产品，包括抽样和检验，以及监测副作用，积极监控非处方药（OTC）的微生物和其他类型污染。

这里举了几个特定案例。如发现一款鼻喷剂产品存在严重的微生物污染，导致产品被召回并发出警告信，警告信指出，生产商在未对关键微生物属性进行充分检验的情况下放行了成品药物。FDA在检测甲基磺酰甲烷（MSM）眼药水产品时发现细菌和真菌污染，并警告公众不要使用这两种产品，其中一家公司同意自愿召回。一款用于耳痛的顺势疗法耳滴产品也因FDA检测发现微生物污染而被召回。一家生产儿童产品的公司在检查后收到警告信，警告信提到该公司收到多起关于恶臭的投诉，这些恶臭被确定为表皮葡萄球菌，公司的调查不足，且未采取措施保护消费者免受伤害。一家合同检测实验室在检查后收到警告信，描述了未能拥有足够的微生物检测方法，这些方法本应能可靠地检测到有害微生物。

2. 防止二甘醇/乙二醇污染

历史上，包括1937年在美国，世界各地发生了多起二甘醇（DEG）中毒事件。这些事件导致了大量死亡，其中许多是儿童。在2022和2023年，多个国家报告了口服液体药物（主要是儿童用药）中含有高水平DEG和乙二醇（EG）的确认或疑似污染事件，与这些污染事件相关的死亡案例超过300起，主要发生在五岁以下的儿童身上。

收到世界卫生组织的初始报告后，FDA通知注册生产商关于这些事件，并开始密切审查供应链中的多种液体剂量药物。为了主动评估药品生产商是否进行了必要的检验以检测和预防DEG污染，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法》第704(a)(4)节向超过170家公司发出了记录和其他信息的请求。对于未回应或对FDA的信息请求提供不充分回应的公司，FDA发出了警告信。FDA将一些公司的设施和产品置于进口禁令66-40或66-79之下，以帮助阻止可能污染的药物进入美国供应链。

2023年5月，FDA发布了一项立即生效的行业指南，概述了建议，帮助药品生产商、重新包装商、其他高风险药品成分供应商以及复方药师预防使用被DEG或EG污染的药品成分。FDA尚未在美国市场上发现与近期国际事件相关的任何DEG污染药物。

实施《药品质量和安全法案》(DQSA)

1. 人用药的配药

FDA的配药项目旨在保护患者免受不安全、无效和质量差的配药影响，同时确保有医疗需求的患者能够获得合法市售的配药。过去十年，FDA的政策制定工作帮助澄清了保护患者所需遵守的适用法规要求。FDA发布了60多份政策文件，包括27份最终指导文件和3项最终规则。成立了配药质量卓越中心，协助配药生产商满足FDA的要求。FDA的检查和监管行动促使配药生产商采取纠正措施以解决可能导致质量问题的不安全做法，自2017年以来，FDA已发布11份配药风险警报。

为解决药品短缺问题和关于获得口服悬浮剂疼痛和发热产品的挑战的报告，FDA在2023财年制定了两份立即生效的指导文件。在联邦登记册上发布了三项公告，更新了《联邦食品、药品和化妆品法案》第503B节下临床需要的散装药物清单，并提供了关于奎那克林使用的安全信息。新的指导文件描述了FDA对《联邦食品、药品和化妆品法案》第503B节中批发禁令的解释及其政策。

配药质量卓越中心继续为配药生产商提供培训，并进行利益相关者参与和研究。该中心举办的年度会议召集了配药行业的各方利益相关者，讨论了新兴趋势、最佳实践、CGMP相关主题等。在2023财年，通过配药质量卓越中心的培训项目，完成了超过4200门课程。举办了关于配药检查的网络研讨会，并更新了有关配药检查和监督的常见问题解答。

2023财年，FDA向配药生产商发出了11封警告信。与司法部合作，对俄克拉何马州的外包设施Qualgen采取了禁令行动，该公司因违反联邦法律被提起诉讼，并通过合意判决解决，禁止该公司在州际商业中直接或间接分发被掺假的药品。该公司自2015年至2022年被FDA检查了五次，许多违规行为是FDA在早期检查中已识别的重复违规行为。

2. 《药品供应链安全法案》（DSCSA）

在过去的十年中，FDA成功实施了DSCSA的各项规定，发布了22份指导文件和两项提议规则，举办了公开会议，并建立了FDA的DSCSA试点项目计划。在2023财年，FDA完成了六份对于成功实施DSCSA至关重要的指导文件。其中包括两份合规政策指南，为药品供应链中的交易伙伴提供了一年的稳定期，以便他们有更多时间遵守DSCSA对电子药品追踪的要求。稳定期将延长一年，至2024年11月27日，以允许交易伙伴实施、排除故障并完善他们的电子互操作系统。FDA期望交易伙伴利用这一时期构建和验证互操作系统和流程，管理产品和数据，确保供应链的连续性和患者产品的可用性。

FDA的DSCSA试点项目计划总结了20个由行业主导的试点项目的结果，这些项目探索了增强药品供应链安全性的方法。DSCSA试点项目计划的最终报告向公众开放，以便所有供应链利益相关者能够从收集的信息和学到的经验中受益。此外，FDA的外部合作包括举办公开会议，讨论2023年DSCSA准备工作，为利益相关者提供分享观点的机会。

保障药品供应链

召回

2023财年，FDA共分类了264个召回事件，涉及1178个违规药品，其中28个事件可能威胁生命。药品召回的前三大原因是CGMP偏差、无法保证无菌性和未通过杂质/降解质量标准。

FDA在其YouTube频道上发布了关于药品召回最佳实践的演讲，并参与了公开听证会，讨论现代化FDA监管商品的召回。为提高公众对可能有害产品的认识，FDA通过禁令扩大了两次召回的影响力：G-Supress DX儿童止咳药片可能包装错误药物，Tydemy处方口服避孕药可能效果减弱。

图2. 召回事件分类和占比。

第一类：使用或接触违规产品有合理可能性会导致严重不良健康后果或死亡的情况；第二类：使用或接触违规产品可能导致暂时或医学上可逆的不良健康后果或严重不良健康后果的可能性很小的情况；第三类：使用或接触违规产品不太可能造成不良健康后果的情况。

在线药房

FDA向八个非法提供未经批准和错标药品的网站运营商发出警告信。此外，FDA还向一家非法将未经批准和错标的国外来源药品引入州际商业活动的实体发出警告信。该实体与美国各地的公共和私营部门雇主合作，为员工提供特定的处方药，并充当国外药房与员工赞助的健康保险计划之间的中介，为注册员工提供处方药。令人担忧的是，该实体提供的药品清单中包括一些药品，这些药品的FDA批准版本受到风险评估和缓解策略（REMS）计划的约束，具有狭窄的治疗指数（NTI），是受控物质，或用于治疗诸如HIV、癌症或肝炎等严重疾病，以及维持性药物。用未经FDA批准的处方药替换FDA批准的处方药，对美国消费者构成重大健康风险。为了帮助医疗保健专业人员帮助他们的患者识别不安全的在线药房，FDA发布了一个名为“导航在线药房世界”的播客。

药品相关的进口禁令

FDA合规办公室与监管事务办公室合作，将设施或产品添加到以下进口禁令中，以帮助阻止产品进入美国供应链。下表列出了 2023 财年 CDER 对药品相关进口禁令的新增内容。

外联活动

FDA举办了第四届在线受控物质峰会，以保护患者和消费者（包括青少年）免受滥用药物危害。峰会吸引了来自公共和私营部门的参与者，包括互联网生态系统、学术界和监管机构的代表，他们聚集一堂，讨论这些挑战并制定战略性和有效的解决方案。

FDA的监管和执法策略通过与国际监管机构和行业组织的合作得到了丰富。2023财年，全球合作重点包括外联和教育，共同赞助亚太经济合作组织（APEC）医疗产品供应链对话会，关注全球供应链的完整性，作为2023年美国主办APEC的一部分。更新了APEC工具包，旨在覆盖医疗产品的整个供应链和生命周期，发展旨在增强全球医疗产品质量和供应链安全的流程、程序和工具。

FDA参与了世界卫生组织成员国机制和药品检查合作计划（PIC/S）专家圈。PIC/S发布了两份药品良好分销实践文件：《供应链中药品良好分销规范（GDP）的检查备忘录》和《关于 PIC/S GDP 指南（PE 011-1）的问答文件》。

药品生产合规性

外联活动

FDA发布了一个名为“理解FDA检查和数据”的网络研讨会，该研讨会讨论了药品生产检查CGMP要求，以及如何在线查找检查数据。FDA共同赞助了年度PDA/FDA联合监管会议，该会议重点讨论了有效质量体系在确保药品生产和质量持续控制状态方面的作用。

政策

FDA发布了名为《GDUFA 下的警告信后会议》的指南，该文件描述了符合条件的设施如何请求与FDA进行警告信后会议的过程。还制定了一份立即生效的指南：《甘油、丙二醇、麦芽糖醇溶液、氢化淀粉水解物、山梨醇溶液和其它高风险药物成分的二甘醇和乙二醇的检测》。合规办公室作为关键成员参与了一个工作组，该组修订了FDA的合规计划，该计划为基于风险的检查策略提供了指导，重点是针对批准后检查。

合规行动

FDA与司法部合作，对一家位于佛罗里达的药品进口商和分销商提起禁令诉讼。该公司进出口用于生产复方成品药的活性药物成分（API）。FDA检查发现了严重违反CGMP要求的情况，包括公司未能对涉及OOS的质量相关客户投诉进行充分调查，未能适当地对国外生产商进行资质审核，以及在API供应商被公司取消资格后未能建立适当的程序。该公司同意进入合意判决，并因此被要求执行详细的质量相关合规行动，以确保其符合法律要求。

在一次检查中发现严重违规后，FDA向一家辅料生产商发出了首份与CGMP相关的警告信。该公司的产品广泛用作多种药品的主要成分。

图3. 2023 财年制剂生产商 CGMP 相关违规行为警告信中最常见的引文

2023财年发布的警告信中，最常见的CGMP违规引用涉及质量部门的职责（21 CFR 211.22），其次是控制和检测（21 CFR 211.84）。年度前五位引用还包括书面规程和偏差（21 CFR 211.100）、生产记录审查（21 CFR 211.192）以及设备清洁和维护（21 CFR 211.67(b)）。

图4. 2023财年CGMP或掺杂相关警告信的来源

大多数与CGMP或掺杂相关的警告信是在现场检查后发出的，无论是设施的首次检查还是复检。2023财年，FDA在使用远程监督工具时发出了28%的CGMP警告信。

FDA持续完善其流程和在案件上的跨办公室协调，以最大化资源利用。一个持续关注的领域是运营协议（ConOps）的概念。ConOps使FDA能够更有效地监督药品生产，具体包括：

• 确保在FDA整个组织中对设施评估、检查和市场应用的监管决策的一致性、效率和透明性；

• 增强CDER和ORA各办公室之间的协作；

• 提高FDA内部设施和监管决策信息的质量和获取途径；

• 履行使用者付费承诺，并改善监管、咨询和执法行动的时间表，以保护公共健康并促进药品质量、安全和有效性。

2023财年，FDA共发出了218封药品生产检查的最终分类信函。

临床试验监督和生物研究监测

检查、合规审查和合规行动

为支持FDA和CDER的公共卫生使命，合规办公室进行了超过600次生物研究监测（BIMO）检查和远程监管评估（RRA）。其中包括400多次检查，旨在评估支持上市申请提交的数据的可靠性。提供了128个临床检查摘要，以支持上市申请的审查。

图5. 2023财年临床检查分类数量统计

这个领域2023财年共发出了十一封警告信，其中六封给临床研究者，四封给发起人研究者，一封给机构审查委员会（IRB）。

通过开发和实施RRA试点项目，推进了对生物研究监测机构的有效评估的新工具使用。这些试点项目在上市后药物不良体验（PADE）和风险评估与缓解策略（REMS）检查之前以及代替IRB检查进行，以严格评估RRA的使用，并确定如何最有效地使用它们。

政策

2023财年，FDA发布了10多份与监管研究和上市后活动相关的政策文件，包括：

• ICH《E6(R3) 药物临床试验质量管理规范（GCP）》指南，鼓励创新，关注质量，并为进行临床试验建立了成比例和基于风险的方法，同时尽量减少不必要的复杂性。

• 《药品、生物制品和器械的分散式临床试验》指南，为发起人、研究者和其他利益相关者提供关于实施分散式临床试验的建议，以促进药品研发，包括在医疗需求领域，从而带来更多的治疗选择和改善患者结果。

• 《上市后研究和临床试验：确定不符合联邦食品、药品和化妆品法案第505(o)(3)(E)(ii)节的正当理由》指南，描述了FDA在确定申请者是否因未能按时完成要求的上市后研究或临床试验而展示出正当理由时考虑的因素，以及描述了FDA可能采取的针对不合规要求的行动。

ClinicalTrials.gov数据库

FDA持续支持临床试验透明度，确保负责的各方为CDER监管的适用临床试验向ClinicalTrials.gov数据库提交注册和结果信息。在2023财年，FDA向可能违反或不符合ClinicalTrials.gov要求的负责方发出了32封初步非合规通知函，这些行为符合风险标准。FDA开发了一个由三部分组成的网络研讨会系列，以提供关于ClinicalTrials.gov的一般概述、相关定义、法律和法规，以及遵守ClinicalTrials.gov注册和结果信息提交要求。

外联活动

FDA参与了25场以上的会议和外联活动，并进行了35场以上的演讲。重点包括在FDA临床研究者培训课程中参与，以澄清国际临床试验及相关监管要求的期望。在药品信息协会（Drug Information Association）会议上发表关于真实世界数据和质量简报的演讲，以及在临床研究协会（SOCRA）主办的会议上发表演讲，旨在帮助发起人研究者了解他们在临床试验中的职责。

在《临床数据管理协会杂志》上发表了一篇文章，定量和定性地描述了FDA在COVID-19公共卫生紧急情况下使用替代工具评估良好临床实践的经验。

FDA共同领导了PIC/S药物警戒专家圈，并领导了专注于最佳实践的药物警戒小组，以及在药物警戒中使用人工智能和机器学习的小组。

未经批准的药物

政策

2023财年，FDA发布了一份最终指南《顺势疗法药品》。该指南描述了FDA对于优先监管对患者构成最大风险的顺势疗法产品的方法。由于顺势疗法产品尚未获得FDA批准用于任何用途，它们可能不符合安全性、有效性和质量的现代标准。许多顺势疗法产品不属于该指南中描述的基于风险的类别。

合规行动和公共通告

FDA向包括亚马逊、沃尔玛网站和拉丁美洲食品市场在内的多个在线市场发出信函，因为它们在平台上分销未经批准的药品。

向八家公司发出警告信，因为它们生产或销售违反联邦法律的未经批准的眼科产品。这些产品非法地宣称能治疗结膜炎（“红眼病”）、白内障、青光眼等疾病。

继续关注市场上宣称能改变体型、减肥或健身的产品，特别是那些可能危害患者健康的产品。警告青少年和年轻成人不要使用选择性雄激素受体调节剂（SARMs），这些化学物质模仿睾酮和合成类固醇的效果。在线销售商和社交媒体影响者正在利用社交媒体宣传SARMs，但它们未经FDA批准且曾导致严重不良事件。同时警告消费者不要使用Apetamin，这是一种通过社交媒体推广和销售的潜在危险产品，针对寻求增重和达到特定体型的人群。

共发布44条即时公共通告，以警告消费者和零售商FDA检测发现的含有隐藏药物成分的产品。这些产品被宣传用于止痛、减肥、性能力提升和增强精力。今年发现一种趋势，即市场上宣传用于增强精力的产品含有治疗勃起功能障碍的伟哥和希爱力的隐藏药物成分。

针对“Artri”或“Ortiga”名称变体市场上产品的警告后，向亚马逊、沃尔玛和拉丁美洲食品市场发出警告信，因为它们分销了各种“Artri”和/或“Ortiga”未经批准和错标的药品产品。警告消费者不要使用Nose Slap和Soul Slap，这些是主要含有氨的吸入剂；该公司后来收到了警告信。警告消费者关于某些未经批准的印度草药产品与重金属中毒相关的风险。

药品注册和登记

药品生产设施的所有者或运营商必须向FDA注册其设施。这些数据对于FDA的使命至关重要。

FDA提供持续的注册和登记处理方面的协助，发送年度注册提醒，并进行利益相关者外联和培训。举办了使用 CDER Direct 进行电子药品注册和登记（eDRLS）会议，旨在提供注册和登记政策和流程的基本指导，这次培训包括案例研究和提交演示。

FDA不断努力提高药品注册和登记系统（DRLS）中的数据质量。虽然FDA采用自动验证规则来防止提交不准确和不完整的数据，但并非所有数据筛选都可以自动化。合规计划旨在监控数据，要求生产商更正不准确之处，并在未完成更正的情况下移除不准确数据。在2023财年，超过19265个药品登记因未被确认为活跃或与未注册的生产设施相关而被停用。办公室还停用了435个未使用的标签代码，并向公司发出了104封关于注册和登记数据不准确或不完整的缺陷信，向六家公司发出了警告信。

人力资本

FDA合规办公室认识到才华横溢且敬业的员工是其最大的资产，并持续关注吸引、保留和激励致力于卓越工作环境的高素质候选人。解决员工需求并提供成功所需的工具，与FDA的组织文化和完成使命的能力密切相关。公开发布针对科学、技术或专业职位的第21章职业机会。通过招聘公告板、FDA的领英账号以及招聘活动积极推广职位。年末成功实现了办公室92%职位的填补，并在建设专业化和多样化的劳动力方面取得了进展。多样性和包容性对办公室的成功至关重要，FDA致力于创造一个每个人都感到有价值和得到支持的工作环境。一个关键的战略目标是识别能够为FDA使命做出持久贡献的高素质个人。

作者：识林-雪杉

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