首页 > 资讯 > FDA 器械监管改革计划受到质疑

出自识林

2019-01-22

图.BMJ杂志副主编Jeanne Lenzer撰写的The Danger Within US.

批评者认为，医疗器械改革计划并没有触及根本，仍然允许将未经临床试验检验的器械植入体内，对患者造成威胁。批评者提出，为公众获得安全、有效的植入器械，FDA应该将所有植入器械重新定义为高风险或III类产品，使这些器械通过严格的临床试验。

十年前的一天，在底特律亨利·福特医院担任耳鼻喉科主任的Kathleen Yaremchuk医生冲到一位莫名其妙喘不上气的女患者的病床边，对这位患者施行了紧急气管切开术，在这位女患者的气管上切开一个口，插入呼吸管，挽救了这位女患者的生命。在接下来的几个月时间里，Yaremchuk医生接到更多因为这种神秘的呼吸窘迫病例打来的求助电话，她发起了一项研究，希望弄清楚事后的缘由。

结果发现，所有这些患者都有在脊椎顶部植入了一个小装置来缓解疼痛的经历。2003年，在没有开展临床试验的情况下，FDA批准了这种填充有刺激骨骼生长的骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins）的器械。Yaremchuk医生和她的同事们回顾了2004年至2009年在亨利·福特医院植入该器械的所有260名患者的记录，发现相当多的患者出现了气道阻塞、吞咽困难和呼吸衰竭，在有的情况下甚至致死。¹

上述颈椎植入器械事例，涉及到与过去几十年间发生的170例伤害与超过8万例死亡有关的器械之一。国际调查记者协会（ICIJ）去年进行的一项怵目惊心的全球调查，将大部分责任归咎于FDA监管的重大失误。调查指出，FDA采取的放任态度已经造成人造髋关节导致钴中毒（可损害心脏和大脑）；外科网片引起感染、出血；除颤器在超出人体承受范围之外反复电击病人。安全性问题导致植入数十万患者的器械被召回。如果这些器械发生问题，很难移除这些器械或者根本无法移除。难怪当FDA去年11月宣布计划对80%以上的医疗器械的批准方式进行彻底改革时，² 许多患者维权人士欢呼雀跃。大约有320万美国人体内植有这样的产品。【FDA 表示将彻底改革受到批评的医疗器械体系】

但有外界人士认为，监管机构承诺的转变只是做做样子。允许大多数产品未经人体临床试验就能够获批上市销售的两个主要漏洞仍然存在。尽管FDA坚持认为高风险器械需要经过严格检测才能获得批准，但很少有人真正做到这一点。例如，2009年JAMA杂志发表的一项研究结果显示，在风险最高的植入式心脏装置中，只有5%的装置接受了与药品获批所需的检测水平相当的临床试验。³

1976年，FDA开始监管医疗器械时，FDA只是对市场上已经上市的所有医疗器械进行豁免。根据这项被称为510(k)的规定，1976年以后开发的新人工关节、白内障晶状体植入物和数以千计的其它器械，如果产品被证明与之前已批准的先基器械具有实质上的等效性，就可以获得上市销售批准。五分之四的器械是通过这种方式获批上市销售的。根据美国国家健康研究中心的Diana Zuckerman及其同事研究，其中至少95%在没有临床研究的情况下获批。⁴

对于某些器械，这样的做法有其道理。风险小的器械，例如压舌器或医院担架，并不需要临床试验检验。但FDA还允许风险更高的器械以基于先基器械的方式获批，而其中一些先基器械已经因为安全问题被召回。2018年6月，牛津大学的一项研究结果表明，2013年至2015年期间，在美国获批上市销售的外科网片中，有16%是基于此前因严重并发症而从市场上清除的产品。⁵ 在被问及此问题时，FDA官员回答表示，FDA在清除待售设备时不会评估先基器械的性能，只是存在（或曾经存在）先基器械而已。

根据FDA的说法，FDA正在考虑的“影响最大”的变化，是建议（不强制要求）公司参照不超过10年的先基器械。然而，FDA在给华盛顿邮报的邮件中承认，器械制造商仍然可以参照那些本身就基于更早器械的先基器械，这些器械可能追溯到比10年前更早的时间，FDA在电子邮件中称，“依据510(k)获批上市的器械，无论其先基器械已经在市场上存在多长时间，都符合510(k)监管审评标准。”

第二个漏洞是PMA补充申请途径，⁶ 该途径适用于风险最高器械的新版本，例如人工髋关节、脑起搏器和脊柱植入物。该流程允许制造商简单告知FDA希望推出具有微小变化的器械的更新版 — 允许生产商绕过临床试验。2014年JAMA杂志发表哈佛大学的一项研究结果表明，从1979年到2012年，通过补充途径批准了99％（5906个中的5829个）的植入式心脏装置，如心脏起搏器和除颤器。⁷

补充途径导致了许多灾难，例如涉及美敦力的Sprint Fidelis除颤器，⁸ 除颤器被植入胸腔，如果感到致命的心室颤动，就迅速放电除颤，拯救生命。美敦力公司在2003年告知FDA，已更新该器械，使用更薄的引线连接到心脏。但是新的引线线容易断裂，当心脏正常时，一些患者反复受到电击，而在需要除颤器发挥作用时，器械却失灵。医生们给30多岁的宾夕法尼亚州女患者Bridge Robb植入Sprint Fidelis除颤器。2007年，她在几分钟的时间内受到31次电击。2008年6月，Robb在国会的证词中表示，当时感觉好像在近距离被炮轰击胸部。⁹

当美敦力在2007年召回除颤器时，世界各地约有25万只器械在售。这种植入式除颤器成为悬挂在患者头上的达摩克利斯之剑：如果患者任由Sprint Fidelis除颤器留在体内，就有电击风险并可能死亡；并且如果心脏停跳又遇到除颤器失灵，就可能冒死亡的风险。而根据2010年发表在Circulation杂志上的一项研究结果，如果患者选择将Sprint Fidelis除颤器移除，将有12％至16％的概率面临严重手术并发症或死亡。¹⁰

尽管媒体广泛报道了这样的事例，但对FDA政策几乎没有影响。甚至连2011年国家医学研究院的报告都认为FDA的501(k)途径存在缺陷，应该被抛弃，但还是被置若罔闻。¹¹

部分问题在于FDA自己认定的服务对象是谁。去年11月在犹他州举行的一次会议上，FDA器械与放射中心主任Jeff Shuren多次将器械制造商称为FDA的“客户”，并展示了一张幻灯片，宣称获得“90％的客户满意度。”¹² 另一张幻灯片记录了FDA在过去八年中一再缩短审批时间。如果真正关注器械对使用者造成伤害的频率，缩短审批时间可能不会成为患者和纳税人的优先事项。

有评论人士认为，FDA已成为一个落入困境的机构。2007年，国会通过医疗器械使用者付费修正法案（MDUFA），要求制造商支付器械批准费用。类似的立法，还有处方药使用者付费法案（PDUFA）等。到2018年，FDA器械监管预算的35％直接来自器械制造公司。Zuckerman表示，为了依据MDUFA法案继续收取使用者费，FDA必须达到更快审批速度的“绩效目标” — 这导致在产品投放市场之前，用来审评的时间更少。这是一种固有的利益冲突，FDA的主任和局长们的旋转门使得这一冲突加剧，旋转门指FDA的主任和局长们从工业界来到FDA，然后又回到工业界。在被特朗普总统任命为FDA局长之前，现任局长Scott Gottlieb靠与大约20家医药公司的咨询、董事职位以及其它联系获得了数百万美元。Gottlieb局长是特朗普推动放松管制的积极支持者，他曾在2013年辩称“对我们的健康来讲，FDA的谨慎是有害的。”¹³

这样的问题由来已久。在Gottlieb之前，奥巴马总统任命担任领导医疗设备分销商Henry Schein（汉瑞祥）公司董事的Margaret Hamburg出任FDA局长。2005年，时任总统小布什提名Lester Crawford出任FDA局长，他在就任两个月后突然辞职，并因向国会发表虚假陈述隐瞒与受到FDA监管的公司的关系而受到刑事犯罪调查。2006年10月17日，Crawford承认在负责监管的食品、饮料和医疗器械公司所拥有的股票的利益冲突和虚假陈述，被判处三年监督缓刑，罚款90,000美元。^14，15

FDA与器械行业之间的关系非常密切。2015年，时任FDA局长的Rob Califf秘密会见了医疗器械行业组织先进医疗技术协会（AdvaMed），以帮助制定《21世纪医药法案》，该法案进一步降低了审批器械所需的证据标准。¹⁶

去年秋天，FDA和AdvaMed了解到国际调查记者协会（ICIJ）计划发布《植入器械调查报告》（Implant Files）。AdvaMed的高管们非常担心，召开会议讨论处理预期报道披露的策略，这些调查报告在去年11月成为全球各大新闻的头条。¹⁷ AdvaMed的高管们向成员公司承诺，他们会“回击并严厉抨击。”在第一份报告公布后的一天，FDA宣布对510(k)途径的“革命性”变革。

如果美国公众希望获得安全有效的器械，他们将需要一种新的监管。首先，FDA应该将所有植入器械重新定义为高风险或III类产品，使这些器械通过严格的临床试验。这些研究的数据应该公开，否则制造商将失去销售其产品的授权。植入器械应该录入追溯结果的登记；应允许患者有权访问可以立即报告问题并获得更新的网站。

立法者还应该恢复国会众议院技术评估办公室，众议院于1995年在时任议长Newt Gingrich的《美利坚契约》的反规制精神背景下撤销该办公室。技术评估办公室通过独立评估各种技术的证据，提供了极具价值的服务。

最后，FDA局长应该是没有经济利益冲突的公务员，而不是通过政治任命（政治任命的做法始于尼克松总统时期）。

有舆论认为，要做到这一切，FDA需要克服如果违背所监管行业意愿的情况下会面临的资金损失的威胁。国会应该废除MDUFA法案（以及针对处方药的类似法案），并为FDA提供全额资金。直到FDA要求对植入器械进行临床检测，就像对药物批准所做的那样，才能够有证据证明植入器械是安全、有效的。

（原文：Jeanne Lenzer，Shannon Brownlee. The FDA is still letting doctors implant untested devices into our bodies. Jan 4, Washington Post）

翻译：识林-Kapok
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参考资料

1 Yaremchuk KL, Toma MS, Somers ML, et al. Acute airway obstruction in cervical spinal procedures with bone morphogenetic proteins. Laryngoscope. 2010 Oct;120(10):1954-7.

2 Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. and Jeff Shuren, M.D., Director of the Center for Devices and Radiological Health, on transformative new steps to modernize FDA's 510(k) program to advance the review of the safety and effectiveness of medical devices. Nov 26, 2018.

3 Sanket S. Dhruva, Lisa A. Bero, Rita F. Redberg. Strength of Study Evidence Examined by the FDA in Premarket Approval of Cardiovascular Devices. JAMA. 2009; 302(24): 2679-2685.

4 Diana Zuckerman, Paul Brown, Aditi Das. Lack of Publicly Available Scientific Evidence on the Safety and Effectiveness of Implanted Medical Devices. JAMA Intern Med. 2014;174(11):1781-1787.

5 Nasim Zargar. The regulatory ancestral network of surgical meshes. PLoS One. 2018; 13(6): e0197883.

6 PMA Supplements and Amendments.

7 Benjamin N. Rome, Daniel B. Kramer, Aaron S. Kesselheim. FDA Approval of Cardiac Implantable Electronic Devices via Original and Supplement Premarket Approval Pathways, 1979-2012. JAMA. 2014 Jan 22-29; 311(4): 385–391.

8 FDA. Class 1 Device Recall Medtronic Sprint Fidelis Lead. Oct, 2007.

9 Statement of Bridget Robb， Gwynedd, PA， before the Senate Judiciary Committee. June 11, 2008.

10 Poole JE1, Gleva MJ, Mela T, et al. Complication rates associated with pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator generator replacements and upgrade procedures: results from the REPLACE registry. Circulation. 2010 Oct 19;122(16):1553-61

11 IOM. Report Brief. Medical Devices and the Public’s Health The FDA 510(k) Clearance Process at 35 Years. June, 2011.

12 Jeff Shuren. FDA as Innovator: Reimagining the Medical Device Oversight Paradigm. Nov 1, 2018.

13 Intelligence Squared U.S.. Intelligence Squared U.S. The FDA’s caution is hazardous to our health For the Motion: Dr. Scott Gottlieb, Peter Huber Against the Motion: Dr. Jerry Avorn, Dr. David Challoner Moderator: John Donvan. May 8, 2013.

14 Bridges, Andrew (October 17, 2006). "Ex-FDA Chief Pleads Guilty in Stock Case". The Washington Post.

15 Former FDA Commissioner Lester Crawford Under Criminal Investigation for Industry Financial Ties. Jun 11, 2009.

16 Internal Emails Show FDA, Industry Jointly Framed 'Cures' Device Language. Dec 10, 2015.

17 https://soundcloud.com/pharmaintelligence/advameds-scott-whitaker-and-greg-crist-discuss-upcoming-icij-investigation