首页 > 资讯 > FDA 强调亚硝胺检测应符合目的并需交叉检查

出自识林

2021-11-03

2021 年 10 月 27 日，在美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）小企业和工业援助（SBIA）主办的药品质量网络研讨会上，FDA 复杂药物分析部门主管 Jason Rodriguez 表示，制药商应确保他们使用的分析检测“符合目标要求（fit for purpose）”，以确保在检测药物的亚硝胺时正确地检测出正确的杂质。另外，制药商还应使用正交或其它方法来复查检测结果。

Rodriguez 在会上介绍了亚硝胺检测的最新情况，还讨论了评估亚硝胺存在和亚硝胺污染源的一些最佳做法。Rodriguez 表示，监管机构和行业在过去三年中对于“哪些因素会导致药物中亚硝胺杂质风险学到了很多。”

自 2018 年 6 月在某些降血压药物的原料药中发现 N-亚硝基二甲胺（NDMA）含量升高以来，亚硝胺杂质问题一直是全球监管关注的焦点。随后还相继在其它药物，例如，雷尼替丁和二甲双胍中发现了其它类型的亚硝胺杂质，引发了广受关注的药物召回。相关内容请点击“亚硝胺”话题标签阅览。

亚硝胺杂质可以通过三种方式引入：在生产过程中发生污染；通过供应链引入污染；或者药物自身的稳定性问题。

• 与工艺相关的原因可能与起始物料、中间体或原料药的理化性质；具体工艺条件；或者与原料的反应有关。
• 供应链风险可能因使用回收或再循环物料或其它受亚硝胺污染的中间体而产生，或因多用途设施中的交叉污染而产生。
• 或者，在药物保质期内可能会在药物中形成各种杂质。Rodriguez 解释指出，“有时，药物的固有化学性质或预期保质期可能会导致随着产品老化而形成亚硝胺。”

FDA 于 2020 年 9 月发布了《人用药中亚硝胺杂质的控制》指南，以帮助制药商检测和预防产品中的亚硝胺。随后于 2021 年 2 月对指南进行了修订，让制药商有更多时间进行亚硝胺风险评估，以确保这些杂质不超过某些阈值。制药商必须在 3 月底之前进行风险评估。

交叉检查

在进行所需的风险评估时，制药商必须确保他们使用符合目的的分析技术来检测杂质。Rodriguez 给出了几个案例研究的例子，说明为什么符合目的的检测对怀疑具有高亚硝胺杂质水平的药物进行分析研究时证明 FDA 的方法方面很重要。

第一个案例研究是在 2020 年 6 月，此前有报道称，一家私人实验室检测了各种批次的雷尼替丁，发现样品中的 N-亚硝基二甲胺（NDMA）含量“非常惊人”。

Rodriguez 没有提实验室的名字。但在 2020 年 9 月，检测实验室 Valisure 向 FDA 提交了一份公民请愿，表明 Valisure 检测的雷尼替丁批次含有高水平的 NDMA，并要求 FDA 召回 Zantac 和其它雷尼替丁产品批次。

FDA 随后对样品进行了检测，以查看结果是否与实验室的结果相关。Rodriguez 表示，FDA“购买了我们能找到的任何胃酸阻滞剂，然后我们在实验室中运行方法。”该实验室使用与 Valisure 相同的检测方法，使用气相色谱/质谱（GC/MS）来检测样品中的亚硝胺杂质水平。

在对样品进行检测后，FDA 工作人员在样品顶部空间发现黑色物质，证明是被测片剂的“烧焦残留物”。“这不是我们通常在顶部空间看到的东西，所以我们开始思考‘这里发生了什么？’雷尼替丁是否正在经历一些热降解而形成 NDMA。”

然后 FDA 通过正交方法、液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）分析样品。Rodriguez 表示，在使用这种方法运行样品时，“我们发现杂质水平要低很多，而且与私人实验室的结果水平相差甚远。”

他补充表示，“我无法再强调正交方法有多重要，因为你总是希望有一个内置检查，以确保你的最终结果通过完全独立的检测进行交叉检查。”

符合目的

第二个案例仍然涉及一个未提及名字的“私人检测实验室”，该实验室希望 FDA 召回某些批次的二甲双胍，因为这些药物中含有大量的 NDMA。2020 年 3 月，Valisure 提交公民请愿，报告称其检测发现来自 11 家企业的 16 批二甲双胍的 NDMA 水平超过了 96ng 的每日可接受摄入限度。

FDA 随后检测了相同数量的产品，发现这些杂质的量要少得多。FDA 的结果显示，来自 5 家公司的 38 个样本中有 8 个样本的 NDMA 含量高于可接受限度。

FDA 的结论是，实验室依靠质谱分析来检测样品，这种方法的特异性不足以区分 NDMA 信号与另一种杂质 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的信号。这些发现于 2020 年 7 月发表在 AAPS 期刊上。

这一案例研究还证明了使用符合目的的分析技术的重要性。论文作者指出，“这里描述的研究结果表明，在二甲双胍等药物的分析检测方法的开发和验证过程中，在有潜在干扰物质的情况下，必须注意确保分析程序的特异性。”

作者：识林-椒
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