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WHO 药用辅料GMP附件2：高风险辅料示例清单
出自识林
2024-04-18
世界卫生组织（WHO）于 4 月 12 日发布《WHO 药用辅料 GMP — 附件 2：高风险辅料示例清单》 ，提供了高风险辅料 和污染物的示例清单，以提醒此类辅料的生产商以及含有此类辅料的成品制剂 生产商采取措施以确保此类辅料和成品制剂的安全性、纯度和质量。
WHO 表示该清单将不定期更新。生产商应进行风险评估，以识别和评估与辅料生产、控制、贮存、分销和使用相关的风险水平和潜在危害，并实施适当水平的控制以降低风险和危害。有关风险评估的建议，可参考 WHO 于同一天发布的《附件 1 药用辅料生产和控制的风险管理》 指南草案。WHO 给出了一些辅料被归类为高风险的因素：
可能因以下原因而被有毒物质污染 ：生产过程、其它化学品、溶剂 或设备残留物；
由于供应商、包装商、包装材料 或其它方式无意或有意污染。
对于高风险辅料 ，WHO 建议辅料生产商、供应商和分销商应：
进行风险评估以确定在辅料生产中使用原料的潜在风险和危害，并实施适当的控制以减轻此类风险和危害；
确保进行适当的取样和检测以确定辅料是否含有任何不希望出现的污染物;
提供辅料质量和纯度的保证，包括根据适当的检验结果出具分析报告单。
而对于使用高风险辅料的成品制剂生产商、供应商和分销商，WHO 建议：
进行风险评估以确定在药品制剂生产中使用辅料的潜在风险和危害 - 并实施适当的控制以减轻此类风险和危害；
提供产品质量保证，包括通过基于适当检验结果的分析报告单；
保存与药品及其分销和/或销售有关的准确、完整和适当的记录。
目前该清单中包含的高风险辅料包括：乙醇，甘油，氢化淀粉水解物，异丙醇，麦芽糖醇，丙二醇，山梨醇。针对每种高风险辅料，WHO 分别列出了其介绍和使用、毒性、风险和控制、以及相关建议。WHO 还罗列了其它已知曾受到污染的辅料，包括：聚乙二醇（仅限 MW 200, 300, 400, 600 和 1000）、二甘醇硬脂酸酯、聚乙二醇单甲醚350/550（仅MW <600）、聚氧乙烯35蓖麻油、聚山梨醇酯 20/40/60/80、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚、聚氧乙烯8硬脂酸酯、辛苯醇9、壬苯醇酚9。
污染物清单主要包括：二甘醇（DEG）、乙二醇（EG）、亚硝胺和亚硝胺杂质 。对于这三类污染物，WHO 同样给出了介绍和使用、毒性以及风险和控制建议。
本周，WHO 刚刚发布产品警报 ，提醒制药商注意五批受乙二醇污染的丙二醇辅料。这些辅料料桶被伪造成来自信誉良好的供应商的辅料。如果不高度警惕，非常可能被忽略而放行进入药品制剂的生产。因此，WHO 在附件 2 的最后强调，中间体 或成品制剂生产商，应对所列辅料的每个批次的每个容器进行取样，并对每个单独的样品进行鉴别和纯度检验。每个样品应符合预定的质量标准 ，包括污染物的安全限度，例如 DEG 和 EG，不超过（NMT）0.10％。当样品不符合质量标准时，该批辅料应拒收 且不予使用。
作者：识林-椒
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岗位必读建议：
辅料生产商（Excipient Manufacturers）：必须全面理解并实施风险管理原则，确保辅料的生产和控制符合GMP要求。 质量保证（QA）：应熟悉风险管理流程，确保质量体系中的风险控制措施得到有效执行。 生产管理（Production Management）：需了解风险评估结果，以优化生产流程和控制策略。 文件适用范围：
文件要点总结：
风险管理原则 ：“应当”在辅料的生产和控制中应用风险管理原则，以识别和评估相关风险。风险识别与评估 ：强调了必须有文档化的“风险计划”或“标准操作程序”，并使用多学科团队进行风险评估。个体辅料风险评估 ：每个辅料的“风险评估”应考虑原材料、溶剂、设备等多个方面，以确保辅料的质量和纯度。集体辅料生产评估 ：在多个辅料在同一设施生产或包装的情况下，“特别”需要评估交叉污染的风险。亚硝胺污染 ：“明确”需要识别和评估形成或污染亚硝胺的风险，考虑生产用水、环境、包装材料等因素。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读：
QA（质量保证）：负责确保辅料和成品药的质量控制符合WHO GMP要求。 生产：需要了解高风险辅料的生产控制措施。 供应链管理：确保辅料供应链的安全性和可追溯性。 注册：了解高风险辅料的注册要求和文件要求。 工作建议：
QA：定期审查和更新辅料的质量标准，确保符合WHO GMP。 生产：实施严格的生产控制措施，防止辅料污染。 供应链管理：对供应商进行审计，确保辅料来源的安全性。 注册：准备和提交与高风险辅料相关的注册文件。 文件适用范围：
文件要点总结：
高风险辅料识别与管理： 强调制造商需识别可能因自身特性或污染风险而成为高风险的辅料，并实施适当的控制措施。质量控制与风险评估： 要求制造商对辅料进行风险评估，并根据评估结果实施控制，以确保辅料的安全性、纯度和质量。供应链管理： 强调供应链中每个环节的质量控制，包括供应商选择、原料采购、存储和分发。检测与分析： 要求使用适当的分析方法检测辅料中的污染物，如DEG、EG和亚硝胺。记录与追溯： 要求保持完整的记录，确保辅料和成品药的可追溯性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
