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【更新提示】识林一周回顾（20180923-0929）
出自识林
【更新提示】识林一周回顾（20180923-0929）
2018-10-01
【CDE】关于进一步做好289基药品种一致性评价申报与技术审评相关工作的通知（09.29）
一、对于已经基本完成一致性评价技术研究工作正在整理形成申报资料的品种，药品企业如存在不清楚、不明确申报资料整理的相关技术问题，可通过药品审评中心申请人之窗向药品审评中心项目管理人提出沟通交流申请。
二、药品审评中心项目管理人将安排具体品种审评小组专家团队与企业通过电话、邮件、面对面会议等形式进行沟通交流，解决企业在一致性评价资料整理申报过程中遇到的具体技术问题。
三、仿制药质量与疗效一致性评价办公室、药审中心将于十月份组织培训，针对当前审评中发现企业存在的技术问题以及企业在一致性评价申报工作中存在的问题，帮助企业分析、解决存在的共性问题。培训会后药品审评中心将在网站公开培训视频和相关材料。
四、仿制药质量与疗效一致性评价办公室与药审中心近期将会同有关省局组织专项工作组至相关省市企业进行现场调研与沟通，实地解决一致性评价过程中遇到的重点难点问题。
【FDA】模型引导药物研发试点项目 常见问答（09.28）
FDA正在开展模型引导药物研发（MIDD）试点项目以促进来自临床前和临床数据的基于暴露量的、生物的和统计的模型的开发和应用，称之为MIDD方法。该方法使用各种定量方法来帮助平衡药品研发过程中的风险和收益。如若成功应用，MIDD方法可提高临床试验效率，增加监管成功的可能性，并在没有专门试验的情况下，优化药物剂量/个体治疗。MIDD方法可以在药物研发过程中增加价值，研发者可以在开发过程中随时提交请求，符合该计划的资格标准，并明确界定药物研发问题和相关信息以支持MIDD讨论，之后由CDER和CBER人员组成的遴选委员会评估提案。
【中译】MAPP 6025.4 良好审评实践：立卷审查拒收（09.26） 花脸稿
该MAPP概述了新药办公室（OND）工作人员在确定是否有依据拒绝立卷审查提交给药品评价与研究中心（CDER）的新药申请（NDA）或NDA补充申请（根据21 CFR 314.101(d)(1)–(9)）或生物制品许可证申请（BLA）或BLA补充申请（根据21 CFR 601.2）时应遵循的政策、责任和程序 。
该MAPP主要关注依据314.101(d)(3) 拒绝立卷审查某NDA的CDER政策，从而为CDER工作人员提供清晰阐述和方向。21 CFR 314.50或601.2（NDA或BLA格式）和314.94中的法规描述了申请文件应有的内容，如果申请文件没有这些所要求的内容，则将导致RTF行动。
此外，该MAPP有两个附件，附件1以列表单独列出了可能容易纠正的缺陷示例。尽管该列表上某项单一缺陷可能容易纠正，但这些问题结合起来可能表明申请不完善，可能导致立卷审查拒收。和可能支持RTF行动的复杂及重大缺陷；附件2的列表提供了分类，并随附一些立卷缺陷示例，这些缺陷单独存在（例如，缺乏任何充分和良好对照试验以支持批准），或更常见的是，一起出现或与附件1中的缺陷一起出现时，可能用于支持RTF决定。确定何时因此类缺陷而对某项申请立卷审查拒收需要由部门主任判断。
【中译】原料药批准后变更（09.26） 原文 资讯
该指南为想要在制剂申请批准后阶段对原料药生产过程做变更的已获批新药申请（NDA）、ANDA、新动物药申请（NADA）、简化新动物药申请（ANADA）、药物主文件（DMF）和兽药主文件（VMF）的持有人提供了建议。适用于合成原料药以及半合成原料药的合成步骤。涵盖了以下变更：与原料药生产的所有步骤有关的设施、规模和设备的变更；起始物料、原料、中间体、半成品原料药、成品原料药的质量标准的变更；合成生产工艺变更；原料药来源的变更；原料药包装系统的变更。指南分别阐述了原料药和世家的变更的评估；对所报变更的讨论应配有供FDA审评的风险评估和指南中所述建议递交的文件的等内容。
此外，该指南的附录部分介绍了原料药的生产变更和变更报告类型的更多案例。
【FDA】ANDA递交-内容和格式（09.25） 花脸稿 资讯
花脸稿：新旧版本的详细对比，辅以主题词、解读文字、资讯提示等，用户可以高效率获取新指南的要点及相关知识点。
识林已推出该定稿指南与历史版本的对比解读，将于近期推出翻译稿。该定稿指南与历史版本的变化较大，值得注意。
【WHO】模块2.7中要求额外的BE信息；生物等效性试验和生物等效性试验豁免申请文件更新（09.25）
生物等效性试验和生物等效性试验豁免申请文件更新。请注意使用最新版本进行提交申请。
产品资料应包括的BE研究信息部分模块2.7中要求额外的BE信息：所有生物等效性研究的清单和所有生物等效性或生物利用度比较研究清单。需注意，额外要求BE信息于2018.10.01 生效 。
【FDA】指南草案 NDA和BLA良好审评管理原则和实践（09.25） 资讯
该指南修订了2005年4月发布的审核人员和行业良好审核管理原则和实践指南。本次修订的重大变化反映出：
- 处方药生产企业付费法案（PDUFA）项目的进展和生物仿制药使用者付费法案（BsUFA）的实施
- GRMP (good review management principles and practices) 的变革支持其他监管计划，如突破性治疗，加强NME（新分子实体）NDAs审评透明度和交流计划、原351(a)和351(k) BLAs计划，以及风险评估与减轻策略 (REMS)
- 全面关注GRMP的基本价值和运行原则
国际GMP检查报告和措施：
【FDA】进口禁令66-40 浙江华海药业股份有限公司、杭州中波实业有限公司（09.29） 资讯 专题课
【EudraGMDP NCR】中国浙江华海药业股份有限公司（09.29）
【FDA】483 印度 Sun Pharmaceutical Industries Lnc.（09.27）
【FDA】483 印度 Strides Pharma Science Ltd.（09.27）
【FDA】进口禁令66-40 四川峨嵋山药业股份有限公司（09.27）
【FDA】进口禁令99-32 上海美加净日化有限公司（09.27）
【警告信】 印度Wilson Medicine Company（09.26）
其它主要更新（请点击查看）
【【FDA】指南草案 药品和生物制品申请的阈值分析和人为因素研究的完整申请内容（09.29）
【FDA】指南定稿 根据FD&C法案 503B外部设施报告不良事件（增加第IV部分）（09.29）
【FDA】指南草案 主协议：高效的临床试验设计策略，以加快肿瘤药物和生物制品发展的行业指南（09.29）
【EMA】上市后程序问答26.4更新（09.29）
【FDA】SOPP 8117: eCTD格式电子提交前发布跟踪号（09.29）
【FDA】MAPP 4642.3 学生志愿者雇佣项目（09.29）
【FDA】SOPP 8119: 使用电子邮件进行监管交流（09.29）
【药典会】关于氟伐他汀钠国家标准的公示（09.28）
【药典会】关于氟伐他汀钠胶囊国家标准的公示（09.28）
【EMA】新增ICH S11支持儿科药物开发的非临床安全试验指南（09.28）
【NMPA】关于注销黄瑞香注射液（国药准字Z14021011）药品批准证明文件的公告（2018年第71号）（09.28）
【FDA】MAPP 4655.3 Rev 4 CDER医疗人员转向职业审评员程序（09.28）
【NMPA】关于恢复进口库比斯特制药有限公司注射用达托霉素的公告（2018年第70号）（09.27）
【FDA】模型引导药物研发试点项目申请日期与决议部分发生变化（09.27）
【药典会】关于依地酸钙钠、依地酸二钠、丁基羟基苯甲醚3个药用辅料标准的公示（09.26）
【FDA】指南草案 配药设施中的不卫生情况（09.26）
【CDE】关于公开征求ICH M4人用药品注册通用技术文档中文翻译稿意见的通知（09.26）
【FDA】CDER访谈：复杂创新试验设计（09.26）
【WHO】新修订1篇抗疟疾 磷酸伯氨喹 指南（09.25）
【国卫办】关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）的通知（09.25）
【国卫办】关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知（09.25）
【FDA】指南草案 对丙型肝炎病毒抗体许可供体筛选试验具有反应性的捐赠的进一步检测（09.25）
【FDA】指南草案 由于对人类T-淋巴细胞病毒I型和II型（抗-HTLV-I / II）的抗体的反应性测试结果而推迟的献血者资格再确认的建议（09.25）
2018年9月内容回顾
岗位必读建议： - 注册专员：详细阅读本指南以理解FDA对ANDA提交的具体要求，确保提交文件满足格式和内容规范。
- 质量保证（QA）专员：深入理解CTD格式要求，确保产品质量信息的准确性和完整性。
- 研发人员：了解ANDA提交的临床前和临床研究报告要求，以确保研究数据的适当呈现。
- 药物警戒专员：关注本指南提及的安全性和风险管理计划，确保药物安全信息的合规性。
文件适用范围： 本文适用于化学仿制药的ANDA提交，包括原料药和制剂，由美国FDA发布，适用于在美国市场申请上市的化学药品，不包括生物制品、疫苗或中药。主要针对Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - CTD格式要求：强调ANDA应遵循CTD格式，包括行政信息、总结、质量、非临床研究和临床研究报告等模块。
- ANDA提交完整性：明确指出申请人应提交完整、高质量的ANDA，以确保FDA能够一次性完成审查。
- 专利和市场独占性声明：要求申请人提供关于RLD的专利信息和市场独占性声明，包括专利认证和生物等效性研究。
- 标签和说明书：强调标签和说明书的提交要求，包括草稿标签的提交和RLD标签的比较。
- 稳定性数据：规定了ANDA中稳定性数据的提交要求，包括加速和长期稳定性研究。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：确保公司所有新药申请（NDA）或生物制品许可证申请（BLA）符合FDA的立卷审查要求。
- 注册部门：熟悉立卷审查拒收（RTF）流程，及时响应可能容易纠正的缺陷。
- 研发部门：在提交申请前，确保所有技术章节和综合总结内容完整，组织得当。
文件适用范围本文适用于美国FDA药品评价与研究中心（CDER）对新药申请（NDA）和生物制品许可证申请（BLA）的立卷审查拒收政策。适用于化学药、生物制品等药品类型，特别关注创新药或仿制药的注册分类。主要针对大型药企、Biotech公司以及跨国药企。 文件要点总结- 立卷审查拒收（RTF）流程：明确了CDER在确定NDA或BLA是否完整并符合立卷要求时的政策和程序。
- 申请完整性要求：强调申请必须包含所有法规要求的章节，且内容需完整、准确，以便进行及时、高效的审评。
- 可能容易纠正的缺陷：提出了在立卷审查期间应尽早通知申请人的缺陷类型，以便及时纠正。
- 复杂及重大缺陷：列举了可能导致RTF行动的复杂及重大缺陷示例，这些缺陷可能单独或合并出现，影响申请的完整性。
- 立卷审查期结束时的决定：说明了部门主任在立卷审查期结束时应做出的两种决定：立卷或立卷审查拒收。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 临床研究（Clinical）：必读。负责设计和执行临床试验，确保试验符合指南要求。
- 注册事务（Regulatory Affairs）：必读。负责确保提交给FDA的文件符合指南要求。
- 药物警戒（PV）：必读。负责监测临床试验中的安全性问题。
- 医学写作（Medical Writing）：必读。负责撰写和更新临床试验方案和知情同意文件。
- 质量保证（QA）：必读。负责监督临床试验的质量控制和合规性。
工作建议： - 临床研究：在设计临床试验时，考虑使用单一共同对照组以提高效率。
- 注册事务：在提交IND时，确保包含所有必要的元素，如核心元素、电子提交格式等。
- 药物警戒：建立系统性方法，确保严重安全问题能够迅速传达给临床研究者和监管机构。
- 医学写作：在知情同意文件中包含所有临床重要的方案修改和新的安全信息。
- 质量保证：定期评估临床试验的安全性，确保试验按照IND中的一般调查计划和方案进行。
适用范围：
本文适用于肿瘤药物和生物制品的临床试验设计，包括化学药、生物制品、疫苗等。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。发布机构为美国FDA。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 主方案定义：主方案是设计有多个子研究的方案，可以在整体试验结构中评估一个或多个研究药物在一个或多个疾病亚型中的效果。
- 设计考虑：使用单一共同对照组可以提高效率，但需要确保对照组是当前标准治疗。
- 生物标志物开发：在试验中使用生物标志物时，需要确保使用的体外诊断测试具有分析验证。
- 统计考虑：非随机化方案中，计划的样本量应足以排除临床上不重要的反应率。
- 安全性考虑：需要建立系统性方法，确保严重安全问题能够迅速传达给临床研究者和监管机构。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： - 本文件为原料药批准后变更指南，建议以下岗位“必读”：
- QA（质量保证部门）：确保变更符合GMP要求和监管指南。
- 生产：监控生产过程，确保变更顺利实施。
- 注册：了解变更对注册文件的影响，准备相关文件。
- 研发：评估变更对产品质量的潜在影响。
工作建议： - QA：制定变更管理流程，确保所有变更均经过评估和批准。
- 生产：在实施变更时，确保记录详细，可追溯。
- 注册：准备变更相关的注册文件，确保及时提交。
- 研发：在变更前进行风险评估，确定必要的测试方法。
适用范围： - 本文适用于化学原料药的变更，包括设施、规模、设备变更，规格变更，生产工艺变更，起始物料变更，容器封闭系统变更等。适用于持有新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、药物主文件（DMF）的企业和个人。不包括生物制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、天然来源或生物技术生产的原料药。
要点总结： - 变更评估：强调对变更进行风险评估，确保变更不会对药品的安全性、有效性产生不利影响。
- 文件要求：明确了变更时需要提交的文件类型和内容，包括风险评估、生产数据、稳定性数据等。
- 变更分类：根据变更对产品质量的潜在影响，将变更分为不同的报告类别，如PAS（事先批准补充）、CBE-30（30天变更生效）等。
- 多重变更：对于涉及多个变更的情况，提供了综合考虑的指南，确保全面评估所有变更的累积影响。
- 监管要求：强调遵守监管要求，包括GMP、ICH指南等，确保变更过程透明、合规。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保所有原料药变更符合FDA指南要求，并监督变更实施过程。
- 生产（Production）：根据变更指南调整生产流程，确保生产活动合规。
- 研发（R&D）：在原料药变更过程中提供技术支持，确保变更科学合理。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责将变更信息及时准确地上报给监管机构。
文件适用范围：
本文适用于化学原料药的变更，包括合成原料药和半合成原料药的合成步骤。适用于已获批的新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）、新动物药申请（NADA）、简化新动物药申请（ANADA）、药物主文件（DMF）和兽药主文件（VMF）的持有人。不包括生物制品许可申请（BLA）或在BLA中交叉引用的主文件持有人。 要点总结： 风险评估：强调了对原料药生产变更的风险评估，包括对生产设施、规模、设备变更的风险考量，以及对原料药质量的潜在影响。 上报类型：明确了变更的三个上报类型：主要变更（PAS）、中等变更（CBE-30/CBE-0）和年度报告中上报的变更，以及选择上报类型的依据。 变更评估：提出了对原料药变更后质量的评估要求，包括杂质谱的等同性和物理性质的等同性。 文件内容与递交：详细列出了在原料药变更时，应递交给监管机构的文件内容，包括风险评估、生产工艺变更、质量标准变更等。 多重变更：讨论了多重变更的情况，即一个变更可能涉及多个方面的变更，如设施、生产工艺和控制的变更。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 生物制品研发人员（R&D）：需关注生物制品的定义、开发标准和许可要求。
- 质量保证专员（QA）：应确保生物制品的生产、加工、包装和储存符合安全、纯净和有效的标准。
- 注册专员（Regulatory Affairs）：负责提交生物制品许可申请，了解审批、中止和撤销生物制品许可的要求。
- 市场准入专员（Market Access）：需了解有关生物制品市场独占期的规定，以便制定市场策略。
- 临床研究协调员（Clinical Research Coordinator）：负责确保儿科研究的合规性，并在适当时进行儿科研究。
文件适用范围：
本文适用于美国法律框架下的生物制品，包括疫苗、血清、毒素、抗毒素、血液及血液成分等，主要针对创新药或仿制药的生物类似药，由美国卫生与公众服务部（HHS）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 生物制品许可要求：明确了生物制品进入州际商业必须持有生物制品许可，并满足特定标记和标签要求。
- 设施检查与产品召回：授权官员在合理时间内进入和检查任何生物制品的生产设施，并在产品对公共健康构成紧急危害时，规定了产品召回的程序和相关处罚。
- 生物制品定义与许可：对生物制品进行了定义，并规定了生物制品作为生物类似药或可互换产品的许可标准。
- 专利和市场独占期：详述了与生物制品相关的专利问题处理流程，以及生物制品的市场独占期规定，包括儿科研究对市场独占期的影响。
- 法律效力与其他法律的关系：阐明了本章与《联邦食品、药品和化妆品法》等其他法律的关系，并规定了生物制品许可的法律效力。
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