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【更新提示】识林一周回顾（20190224-0302）
出自识林
【更新提示】识林一周回顾（20190224-0302）
2019-03-03
【FDA】药品质量办公室 (OPQ) 2018 年报（03.01） 资讯 中译
美国 FDA 药品质量办公室（OPQ）于 2 月 28 日发布 2018 年度报告，2018 年度报告介绍了2018年OPQ确立的协作，创新，沟通，参与这四个战略重点，描述了OPQ评估，检查，研究，监督，确保美国公众获得安全、有效、高质量药品的工作开展。识林对报告内容做了全文翻译，并按照原文格式对翻译排版，以便大家传阅。
【ICH】M10 生物分析方法验证（02.28）
该指南旨在为化学和生物药物定量的生物分析测定验证及其在研究样品分析中的应用提供建议，描述了支持监管机构递交的生物分析检测所需的方法验证，适用于测量关键非临床TK / PK研究中获得的生物样品中化学和生物药物及其代谢物的浓度，在监管提交中用于制定监管决策和临床试验所有阶段的研究生物分析方法的验证，介绍了方法开发和验证的一般原则，配体结合分析（LBA）和色谱方法（如液相色谱（LC）或气相色谱（GC））的定量分析用于评价方法重现性的试验样品再分析（Incurred Sample Reanalysis，ISR）和部分和交叉验证等内容。
【卫健委】关于生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）公开征求意见的公告（02.27）
近日，卫健委起草了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》，主要内容包括明确了管理范畴，规范生物技术的基础研究和生物医学新技术的定义；建立了生物医学新技术临床研究和转化应用行政审批制度；规定了学术审查和伦理审查的主要内容，规定了卫生主管部门进行学术审查和伦理审查的主要内容；明确开展（包括牵头或参与）临床研究的医疗机构承担主体责任；加大了违规处罚力度；与药品和医疗器械管理进行衔接。
【FDA】指南草案 连续制造质量方面的考量（02.27） 资讯
该指南提供了FDA目前关于监管的小分子固体口服药物连续制造的质量考虑因素的信息。该指南描述了几个关键的质量考虑因素，并为连续制造过程生产的小分子固体口服药物的新药申请（NDA）、补充新药申请（sNDA）或简化新药申请（ANDA）中的这些考虑提供了建议。 出于该指南的目的，FDA认为“连续制造”是一种过程，在此过程中，输入材料被连续输入并在过程中转化，并且加工的输出材料不断从系统中移除，连续制造是一个由两个或多个单元操作组成的集成过程。重点关注连续制造特有的科学和法规考虑因素，包括工艺动态，控制策略，工艺验证，使用时间或物料流速变化进行放大，实时放行检测，稳定性等。相关资讯中还提供了关于该指南的监管者视角和业内人士评论，请点击查阅。
【FDA】指南草案 NDA或IND中生物利用度研究一般考虑（02.26）
该指南为在研究性新药申请（INDs），新药申请（NDAs）和NDA补充剂中提交药物生物利用度（BA）信息的申请人提供建议，包含有关口服给药剂型如何满足21 CFR第320部分中规定的BA要求的建议。在研究设计考虑因素部分，指南提出应使用最准确，最敏感，最可重复的方法来证明产品的BA或BE，这些方法包括但不限于：药代动力学（PK）研究，预测人体内BA（体外 - 体内相关性），药效学（PD）研究等；总结了基于特定剂型评估BA的建议，描述了何时应进行BA研究等内容。附录部分介绍了一般研究设计和数据处理，餐后或禁食研究，体外酒精剂量研究的指导原则。
国际GMP检查报告和措施
【FDA】警告信 美国 Pure Source LLC（02.27） 中译
【FDA】警告信 西班牙 Proandre SL（02.27） 中译
【FDA】483 印度 Dr. Reddy's Laboratories Limited.（02.27）
【FDA】483 印度 Aurobindo Pharma Limited - Unit IV（02.26）
识林资料
【中译】WHO QAS 良好色谱规范 征求意见稿（02.27） 指南原文 资讯
其它主要更新（请点击查看）
国内要闻
【CDE】关于公开征求eCTD技术规范和eCTD验证标准意见的通知（03.01）
【CDE】阿达木单抗注射液生物类似药临床试验设计考虑要点（03.01）
【NMPA】图解政策：关于加强药品集中采购和使用试点期间药品监管工作的通知（02.28）
【药典会】关于硬脂富马酸钠国家药用辅料标准草案的公示（第二次）（02.28）
【药典会】关于N-甲基-吡咯烷酮国家药用辅料标准草案的公示（02.28）
【卫健委】关于印发罕见病诊疗指南（2019年版）的通知（02.28）
【北京市】关于公示国家组织药品集中采购和使用试点中选结果和中选生产企业委托配送企业有关情况的通知（02.27）
【上海市】关于本市执行4加7城市药品集中采购中选结果的通知 （02.27）
【NMPA】首个国产生物类似药利妥昔单抗获批上市（02.26）
【上海市】卫生健康委员会关于进一步加强药品医疗器械采购使用管理有关工作的通知（02.26）
【江苏省】关于贯彻执行2019年兴奋剂目录公告的通知（02.26）
【CFDI】FDA 发布《药品和生物制品临床试验适应性设计》和《主要研究方案：以促进抗肿瘤药物和生物制品研发为目标的高效临床试验设计策略》指南文件 （02.26）
【上海市】关于通过仿制药质量和疗效一致性评价品种挂网的补充通知（02.26）
国际要闻
【FDA】根据FDCA 503B评估配药中使用的大宗原料药 行业指南（03.02）
【FDA】 具有主方案的临床试验现代化（03.02）
【EMA】需要科学数据用在植物药委员会对“植物药/传统植物药中的吡啶生物碱污染公开声明”的评估（03.01）
【EMA】需要科学数据用在植物药委员会对“含有毒的不饱和吡啶生物碱植物药的使用公开声明”的评估（03.01）
【EMA】新增肿瘤学试验效果评估中的交叉校正问答（03.01）
【EMA】新增话题医疗器械（03.01）
【WHO】关于国家监管机构实施质量管理体系的指南 征求意见（02.27）
【FDA】指南草案 IND和NDA中评估食物对药物的影响 — 临床药理学考虑（02.26）
【EMA】发布成熟和传统植物药上市许可/注册申请的非临床文件（02.26）
本周资讯
2019年2月内容回顾
适用岗位： - 注册（RA）：必读，负责确保植物药注册申请符合EMA指南要求。
- 研发（R&D）：必读，需根据指南更新非临床研究方案和报告。
- QA：必读，监督非临床研究和注册文件的合规性。
工作建议： - 注册（RA）：确保所有注册文件和流程遵循最新修订的EMA指南。
- 研发（R&D）：根据指南更新，调整非临床研究设计和报告结构。
- QA：监控非临床研究的合规性，确保所有研究和文件符合EMA要求。
适用范围：
本文适用于欧盟地区，针对成熟和传统植物药的上市许可/注册申请，涉及非临床文件的准备和评估。 文件要点： - 指南更新：强调了对非临床文件指南的更新，以反映过去十年在国家和欧洲程序中的经验，以及在建立欧盟草药专著过程中的考虑。
- 相关指南整合：明确了将其他相关指南纳入考虑，如遗传毒性评估和ICH S2 (R1)关于遗传毒性测试和数据解释的指南。
- 非临床文件要求：规定了在申请成熟和传统植物药上市许可时，非临床文件的准备和评估要求。
- 毒性、遗传毒性和生殖毒性：特别强调了对植物药的毒性、遗传毒性和生殖毒性研究的要求。
- 欧盟草药专著和清单：提到了欧盟草药专著和欧盟草药物质、制剂及其组合清单在非临床文件准备中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 解读法规指南 适用岗位： - 必读岗位：注册（RA）、研发（R&D）、临床（Clin）、质量管理（QA）、药物警戒（PV）
- 工作建议：
- RA：确保注册文件符合320法规要求，准备相应的生物等效性数据。
- R&D：在药物开发阶段考虑生物利用度和生物等效性要求，设计符合规定的产品。
- Clin：设计临床试验以满足生物等效性评价标准。
- QA：监督GMP条件下的生物等效性样品的保留和管理。
- PV：监测和评估与生物等效性相关的药物安全问题。
适用范围： - 药品类型：化学药、生物制品、疫苗、中药等。
- 注册分类：创新药、仿制药、生物类似药、原料药等。
- 发布机构：美国食品药品监督管理局（FDA）。
- 企业类别：Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
要点总结： - 生物等效性数据提交要求：强调在提交新药申请或仿制药申请时，必须包含生物利用度或生物等效性数据，或提供允许FDA豁免提交的相关信息。
- 生物等效性研究指南：明确了进行生物等效性研究的设计、实施和分析方法，包括单剂量和多剂量研究。
- 生物等效性豁免标准：规定了可以请求FDA豁免提交生物等效性数据的情况，包括某些药物产品生物等效性自证明显的情况。
- 生物等效性问题评估：提供了评估药物产品是否存在生物等效性问题的标准和证据，包括临床试验、生物利用度研究和药物动力学数据。
- 样品保留和管理：要求申请人或合同研究机构保留生物等效性研究中使用的测试样品和参考标准样品，并在FDA要求时提供。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：必读，以确保外包设施的复合药品使用符合临床需求的大宗原料药。
- 注册：必读，以便了解FDA对大宗原料药的评估政策，为注册策略提供支持。
- 研发：必读，以评估在开发新药或仿制药时使用大宗原料药的可能性和限制。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的大宗原料药，特别是那些在外包设施中用于复合药品的情况。适用于在美国注册的外包设施，由FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 临床需求解释：FDA将“临床需求”定义为必须使用大宗原料药进行复合的药品，且FDA批准的药品无法满足特定患者群体的医疗需求。
- 大宗原料药评估：FDA将通过两步分析来评估提名用于复合的大宗原料药，包括是否为FDA批准药品的成分，以及是否必须从大宗原料药而非批准药品中复合。
- 安全性考量：FDA将考虑使用大宗原料药在复合过程中可能引发的安全性问题，包括药物的药理学、毒性和不良反应。
- 有效性证据：FDA将评估大宗原料药的有效性证据，包括文献中的报告和临床试验结果，以及与批准药品的差异。
- 历史和当前使用情况：FDA将考虑大宗原料药在复合药品中的历史和当前使用情况，包括使用时长、治疗的医疗条件、患者群体和文献中的引用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- 研发（R&D）：应深入理解连续制造过程的动态特性和控制策略，以优化产品和流程设计。
- 质量管理（QA）：必须掌握连续制造的质量考量，包括批定义、过程监控和控制策略，以确保符合CGMP要求。
- 生产（Production）：需熟悉连续制造的操作模式，包括设备运行、过程监控和实时放行测试（RTRT）。
- 注册（Regulatory Affairs）：应了解FDA对连续制造的当前思考，以便在新药申请（NDAs）和简化新药申请（ANDAs）中正确呈现信息。
文件适用范围本文适用于小分子、固体口服药物的连续制造，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，针对药品类型包括化学药品，不包括生物制品或疫苗。适用于创新药和仿制药的注册分类，包括原料药。主要针对Biotech、大型药企和跨国药企，可能也适用于CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结连续制造关键概念- 过程动态：强调了对连续制造过程中动态系统的理解，包括关键过程参数和质量属性的控制。
控制策略- 输入材料控制：建议对输入材料属性进行额外的特征描述和控制，以减少过程变异性。
- 过程监控和控制：推荐使用PAT工具进行实时过程监控，以提高对过程扰动的检测能力。
- 物料分流：在非符合材料产生期间，应根据过程动态和扰动传播来确定分流材料的数量。
- 实时放行测试（RTRT）：鼓励采用RTRT以支持更准确的材料分流和批放行。
过程验证- 阶段1 – 过程设计：包括设计过程和建立控制策略，为后续验证过程稳健性提供基础。
- 阶段2 – 过程确认：通过完成过程开发和集成设备自动化确认，展示制造过程的稳健性。
- 阶段3 – 持续过程确认：通过收集和分析产品和过程数据，持续保证商业生产过程中过程的控制状态。
其他药品质量体系考量- PQS监督：强调了在现有制造设施中实施连续制造时，对PQS及其相关元素的评估和可能的修改。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。岗位必读建议： - 生物分析科学家（Bioanalytical Scientist）：深入理解生物分析方法验证的各个环节，确保实验设计和操作符合指南要求。
- 质量保证专员（QA）：监督生物分析方法验证流程，确保合规性。
- 研究与开发人员（R&D）：在药物开发过程中应用验证的生物分析方法，确保数据的可靠性和一致性。
- 注册专员（Regulatory Affairs Specialist）：了解验证要求，为药品注册申报准备相应的文件和数据。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的生物分析方法验证，包括创新药和仿制药。适用于支持全球药品监管提交的生物分析方法，包括但不限于美国、欧盟等监管机构的要求。主要针对采用液相色谱（LC）和质谱（MS）检测的定量分析方法。 要点总结： - 方法验证目的：明确生物分析方法验证旨在证实方法适用于其预定目的，强调方法的适用性和准确性。
- 选择性和特异性：强调了生物分析方法在存在潜在干扰物质时区分和测量药物的能力，确保结果的可靠性。
- 校准曲线和范围：详细规定了校准曲线的构建和验证，包括对最低定量限（LLOQ）到最高定量限（ULOQ）的全面评估。
- 准确度和精密度：通过质量控制样品（QCs）的评估，确保分析结果的准确度和精密度符合预定标准。
- 稳定性和重现性：对样品在不同条件下的稳定性进行了规定，包括冻融稳定性、短期稳定性和长期稳定性，以及重复注射的重现性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- QA（质量保证）：确保色谱系统符合GMP要求，监督审计追踪和数据管理。
- QC（质量控制）：执行色谱分析，确保数据的准确性和可靠性。
- 研发：开发和验证色谱方法，确保方法的专属性和准确性。
- 注册：了解色谱方法在药品注册中的应用和要求。
文件适用范围本文适用于化学药品的质量控制实验室，包括原料药、起始物料、中间体、中控物料和成品的分析。适用于所有类型的色谱分析，如HPLC和GC。由WHO发布，适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结色谱系统选择与验证- 色谱系统：选择适合预期用途的色谱系统，并进行适当的验证和确认。
用户访问与权限管理- 访问权限：建立标准操作程序，规定用户组和用户的创建、删除及权限分配。
审计追踪与数据管理- 审计追踪：启用并维护完整的审计追踪，确保数据的完整性和可追溯性。
- 数据管理：确保数据的准确性、可靠性和安全存储，制定灾难恢复计划。
色谱柱与样品管理- 色谱柱管理：从采购到使用，确保色谱柱的适宜性和系统适用性。
- 样品管理：确保样品的接收、制备和存储符合规定，保证分析的可追溯性。
方法开发与峰积分- 方法开发：开发适合预期用途的色谱方法，进行验证并记录在标准操作程序中。
- 峰积分：采用科学合理的积分方法，确保峰面积的准确测量。
清洁验证- 清洁验证方法：开发具有专属性的色谱方法，用于清洁验证和确认。
数据完整性- 数据完整性：遵循ALCOA+原则，确保数据的完整性和合规性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： 工作建议： - QA：深入理解QMS在国家监管机构中的应用，确保企业质量管理体系与指南相符。
- 监管事务：熟悉指南内容，为企业提供合规咨询和支持。
- 质量管理部门：根据指南要求，优化和维护企业的质量管理体系。
适用范围：
本文适用于国家监管机构，涉及化学药、生物制品、疫苗等药品类型，适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由世界卫生组织（WHO）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点： - 质量管理体系（QMS）实施： 强调国家监管机构应实施QMS，以提高药品监管的质量和效率。
- 风险管理： 明确要求监管机构在QMS中纳入风险管理流程，确保药品安全。
- 持续改进： 鼓励监管机构通过持续改进QMS，提升监管效能。
- 合规性检查： 规定监管机构应定期进行QMS的合规性检查，确保体系的有效运行。
- 培训与意识： 强调对监管机构人员进行QMS相关培训，提高其对质量管理体系的认识和应用能力。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位建议： - 临床研究负责人：确保临床研究方案符合条例要求，及时处理研究中的问题。
- 医疗机构管理者：建立健全临床研究质量管理体制机制，保障研究的人力、物力条件。
- 伦理审查委员会成员：对临床研究项目进行伦理审查，确保符合伦理原则。
- 学术审查委员会成员：对研究项目的必要性、合法性、科学性等进行审查。
文件适用范围：
本文适用于在中华人民共和国境内进行的生物医学新技术的临床研究与转化应用，包括但不限于基因技术、干细胞技术等高风险技术。适用于医疗机构、教育机构、科研机构等，由国务院卫生主管部门及省级卫生主管部门负责监督管理。 文件要点总结： - 临床研究管理：强调了临床研究的分级管理，中低风险技术由省级管理，高风险技术由国务院卫生主管部门管理。
- 伦理与学术审查：明确了临床研究项目必须通过伦理审查和学术审查，由医疗机构内的专门委员会执行。
- 风险与责任：规定了临床研究过程中的风险控制和受试者权益保护，以及医疗机构及研究人员的责任。
- 转化应用审查：确立了生物医学新技术转化应用的审查流程，包括材料提交、审查时限和审查标准。
- 监督管理与法律责任：建立了临床研究与转化应用的监督管理体系，明确了违规的法律责任和处罚措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
