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国际药政每周概要：FDA远程监管评估，仿制药申报指南；欧盟GMP附录1问答更新，抗癌药临床评价指南，乙肝治疗药临床评价概念文件
出自识林
国际药政每周概要：FDA远程监管评估，仿制药申报指南；欧盟GMP附录1问答更新，抗癌药临床评价指南，乙肝治疗药临床评价概念文件
2024-01-31
【监管综合】
01.26【FDA】指南草案 进行远程监管评估 - 问答
订后的指南草案中，澄清了以下问题的答案：(1) RRA 的好处，以及不参与的后果；（2）场地设施 如何知道 FDA 正在请求 RRA，以及是强制性的还是自愿性的；（3）FDA 何时以及如何启动 RRA；（4）FDA 如何针对 FDA 检查，或者州和外国监管合作伙伴的活动开展 RRA；(5) FDA 对场地设施在 RRA 期间期望是怎样的，包括总体流程和技术期望，以及如何获得自愿的 RRA 同意；（6）FDA 将如何寻求在 FDA 和企业之间提供持续的沟通；(7) RRA 完成后会发生什么。
修订后的指南草案还包括《2022 年食品和药品综合改革法案》（FDORA）中的新条款。FDORA 扩大了可以接受强制性记录索要请求的范围，新增了接受生物研究监测检查的医疗器械 机构和场所。
参见资讯：FDA 修订远程监管评估指南扩大权限范围
01.23【FDA】FDA 的 ISTAND 试点计划接受首个用于神经科学的基于人工智能的数字健康技术提交
01.28【EMA】ICH Q14 分析方法开发
01.26【FDA】FDA 综述：2024年1月26日
01.23【FDA】FDA 综述：2024年1月23日
【注册、审评、审批】
01.26【FDA】SOPP 8101.1：与药品和生物制品申办者和申请人的监管会议
01.26【FDA】CBER 监管产品的正式会议
01.25【EMA】亚硝胺杂质 内容更新
01.24【PMDA】药品 已获批产品清单 新增 All (April 2004 to August 2023)
01.23【EMA】SME 用户指南的主要更新
01.23【PMDA】药品 审评报告 新增 Imbruvica
【创新研发与临床】
01.28【EMA】关于修订乙型肝炎治疗药品临床评价指南的概念性文件
考虑到乙肝病毒（HBV）临床研发 领域的新进展，有必要更新现行指南，特别是要反映新的药物以及开发实现功能性治愈的治疗方案的目标。
指南计划讨论的问题包括：
-临床试验要求，包括旨在证明旨在实现功能性治愈的治疗方法的疗效的试验，包括有限治疗方案和联合治疗方案。
-更新主要疗效终点的建议，包括与实现病毒抑制或功能性治愈相关的终点。
-在旨在评估旨在实现功能性治愈的方案的临床试验中停止抑制性 NUC 治疗时的疗效和安全性考虑因素。
-具有新型作用机制的药物开发 的具体考虑因素。
-评估有限治疗方案的试验中的统计分析。
-HBV 治愈的定义，诊断标准和患者特征。
-编辑和结构变更以提高可读性。
01.23【EMA】抗癌药临床评价指南
指南的目的是为治疗恶性肿瘤的临床药物开发的各个阶段提供指导，包括耐药调节剂或正常组织保护化合物。除了确定适当剂量和时间表等传统目标外，第6节：探索性研究还强调了确定具有优化获益风险的目标人群的重要性。指南还提供了联合研究的指导。指南还讨论了作为单一疗法活性最小但组合时具有协同作用的药物组合，以及常规细胞毒素的组合。
随着分子靶向药物（MTA）、免疫调节药物和其它非细胞毒性药物的出现，安全性表征的要求也发生了变化。这些类型的药物可能具有其他类型的毒性，并且与传统化疗相比，剂量通常不同。因此，剂量寻找过程和概念（例如剂量限制毒性（DLT））可能需要以不同于标准细胞毒性 药物的方式来解决。这些问题将在第 6.2.1 节中讨论。
第7节讨论了确证性（“关键”）试验的设计和终点的选择。第6节效益/风险评估应涵盖功效和安全性的所有相关数据，同时考虑不确定性以及与实验化合物和待治疗疾病相关的外部数据。
指南的附录1提供了在验证性研究中使用无进展生存期 (PFS) 作为终点的方法学指南。附录2重点关注从监管角度使用患者报告结果 (PRO) 指标和健康相关生活质量 (HRQoL)。附录3专门针对SmPC的具体指南，附录4专门针对具体病证的指南。
01.23【FDA】药物试验快照：NEXOBRID
【GxP 与检查】
01.29【EMA】GMP 附录1问答更新
EU GMP指南附录：补充要求：附录1：无菌药品的生产 整体更新。问题包括：
1. 当最终灭菌 药品的成品批次由多个灭菌器负载组成时，无菌 检测的抽样要求是什么？
2. 可接受的最大生物负荷水平是多少？
3. 反渗透注射用水。
4. 快速方法对于A级和B级微生物的检测是否有效？
5. 如果操作期间材料的半连续进入和/或排出是通过可重复的生物净化步骤（主动 VPHP 材料气闸）进行的，那么隔离器 是否被视为“封闭隔离器”？
6. 支持参数发布的生物负荷采样有哪些要求？
01.26【FDA】进口禁令 66-40 新增加拿大 Les Importations Herbasante Inc.
01.25【FDA】Untitled Letter 美国 A1Rx LLC dba Rx Unlimited Pharmacy
01.25【FDA】483 美国 Hybrid Pharma LLC
01.25【FDA】483 美国 Precision Equine, LLC
01.25【FDA】483 美国 STAQ Pharma of Ohio, LLC
01.25【FDA】483 美国 Central Admixture Pharmacy Services Inc
01.23【FDA】警告信 墨西哥 Glicerinas Industriales, S.A. de C.V.
01.23【FDA】进口禁令 66-40 新增泰国 S & J INTERNATIONAL ENTERPRISES PUBLIC COMPANY LIMITED
【仿制药与生物类似药】
01.24【FDA】指南定稿 ANDA 提交 - 暂时批准的 ANDA 的增补和最终批准申请
指南就暂时批准的 ANDA 的修订时间和内容提供了建议，以促进及时根据专利和/或独占权 保护合法批准 ANDA 的最早日期（最早合法 ANDA 批准日期）获得最终批准。指南就暂时批准的 ANDA 的修订时间和内容提供了建议，以促进及时根据专利和/或独占权保护合法批准 ANDA 的最早日期（最早合法 ANDA 批准日期）获得最终批准。”
01.24【FDA】指南定稿 RLD 标签修订后修订 ANDA 标签
定稿指南详细说明了简化新药申请（ANDA）申办人 在参照药品（RLD） 标签修订后更新其产品标签时需要遵循的程序。在定稿指南中，新增了一段文字说明，“如果 ANDA 中提交的信息不足以证明拟定的仿制药 标签 与已批准的 RLD 相同，FDA 将拒绝批准 ANDA，除非是因适用性请愿批准的差异而需要进行的变更 ；或由于拟定仿制药和 RLD 由不同的生产商生产或分销；或者因为 RLD 标签的某些方面受到专利或专营权的保护，并且在所有剩余的未受保护的使用条件下，这些差异不会导致拟议药品的安全性或有效性低于 RLD。”
参见资讯：FDA 定稿两篇仿制药指南，简化 ANDA 审评
01.24【WHO】更新11篇 BE 指南
01.23【WHO】更新 蒿甲醚/本芴醇 BE 指南
01.23【WHO】更新 达拉他韦 BE 指南
01.22【FDA】仿制药计划活动报告 FDARA 第VIII章第807和805节
【安全性】
01.29【EMA】药物警戒风险评估委员会：2024年工作计划
01.26【FDA】药品安全播客：FDA 持续评估使用某种获批治疗2型糖尿病和肥胖症的药物的患者出现自杀想法或行为的报告的最新信息
【医疗器械】
01.22【FDA】指南草案 骨科器械上金属涂层和/或磷酸钙涂层的表征
指南草案规定申办人 在提交具有金属或磷酸钙涂层的 II 类或 III 类骨科器械上市前申请时需要提供哪些数据。具体来说，FDA 希望在此类申报的材料中提供有关用于涂层的物质、涂层工艺、无菌 考虑因素和生物相容性 考虑因素的数据。
虽然指南详细介绍了属于其范围的涂层类型，但指南还指出，文件中未提及某些涂层，例如钙基涂层、陶瓷涂层和表面改性。指南也没有针对涂有药物或生物制品 的产品提出药物或生物特性建议。
作为拟议上市前提交建议的一部分，FDA 表示希望对涂层进行描述，以及申办人如何解决无菌、热原 性、保质期 和包装 、标签以及临床和非临床测试等问题。FDA 还希望申办人提供生物相容性信息。指南还详细说明了赞助人如果修改了产品涂层，可能需要提交新的 510(k) 的情况。
01.24【PMDA】医疗器械 已获批产品清单 更新 FY 2023 & 新增 All (April 2004 to June 2023)
【其他】
01.19【PDA】低风险无菌工艺中的微生物控制
2023.08【PDA】无菌工艺中的微生物过程控制 – 中等风险
2023.07【PDA】无菌工艺中的微生物过程控制（高风险）
01.28【美国药典】国家处方集 (USP–NF) 更新
01.24【EDQM】欧洲药典在顺势疗法生产方法领域的进展
01.23【ECA】云计算：自动化部署链能否替代 IQ
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岗位必读建议：
临床研究员（Clinical Researcher）：应深入理解指南对抗癌药物临床评价的各阶段要求，确保临床试验设计符合EMA标准。 药物警戒专员（PV Specialist）：需关注安全性数据收集、分析和报告的详细指导，保障患者安全。 法规事务专员（Regulatory Affairs Specialist）：必须熟悉本指南，以确保药品注册申报材料的合规性。 生物标记物科学家（Biomarker Scientist）：应掌握有关生物标记物在抗癌药物开发中应用的全部要求。 文件适用范围：
要点总结：
生物标记物在临床试验中的关键作用 ：强调了生物标记物在患者选择、临床试验设计和疗效评估中的重要性，以及在确证性研究中对生物标记物的验证需求。抗癌药物的临床试验设计 ：包括对早期（I/II期）和确证性（III期）临床试验设计的详细指导，以及在特殊情况下的研究设计考量。安全性评价 ：对抗癌药物安全性评价的特殊考虑，包括对特定药物类别（如分子靶向药物和免疫调节药物）的安全性数据收集和分析。特殊人群的安全性考量 ：包括老年人、儿童、性别和器官功能受损患者的安全性数据收集。产品信息中的不良药物反应呈现 ：提供了在产品信息中如何呈现不良药物反应的指导，以确保医生和患者能够准确理解药物的安全性信息。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QP（Qualified Person） ：应熟悉远程批认证的条件与技术要求，确保在执行远程批认证时符合GMP要求。生产部门 ：必须理解无菌药品生产、ATMP生产的特殊GMP要求，以及共享生产设施的交叉污染风险控制。质量保证部门（QA） ：需掌握GMP和GDP的问答内容，确保药品生产和分销的质量控制。注册部门 ：应了解活性物质注册要求，以及GMP证书、不符合声明和生产许可的相关信息。文件适用范围：
本文适用于人类和兽医药品，涵盖了化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型。针对创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。由欧洲药品管理局（EMA）发布，遵循欧盟（EU）的GMP和GDP指南。
文件要点总结：
远程批认证/确认 ：更新了关于QP远程批认证的条件，包括技术要求和签名的最小要求。QP居住地要求 ：2023年7月新增内容，讨论了QP是否需要居住在授权站点所在的成员国。无菌药品生产 ：强调了无菌药品生产的补充要求，包括对生产环境和过程的严格控制。ATMP生产 ：提供了针对先进疗法药品（ATMP）的GMP特定要求，包括生物来源起始物料的生产原则。活性物质注册 ：详述了用于人类药品的人用活性物质的注册要求，包括制造商和进口商的义务。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。负责理解并应用ANDA提交、增补及最终批准的流程和要求，确保ANDA申请符合FDA的最新指南。研发（R&D） ：必读。需要了解ANDA的批准路径和专利认证对ANDA批准时间的影响，以指导产品研发和ANDA申请。质量保证（QA） ：必读。需确保ANDA申请和增补符合cGMP要求，并在最终批准前进行必要的质量审查。工作建议：
注册（RA） ：跟踪ANDA的审批状态，及时提交最终批准请求。 根据GDUFA III承诺信中的目标日期，规划ANDA的增补和最终批准请求。 研发（R&D） ：根据ANDA批准路径和专利认证要求，调整产品研发策略。 监控产品开发过程中的任何变化，确保这些变化及时反映在ANDA申请中。 质量保证（QA） ：审核ANDA申请和增补，确保符合质量标准。 在ANDA最终批准前，进行必要的质量审查和确认。 适用范围：
文件要点：
ANDA批准路径更新： 明确了ANDA的批准路径，包括对参考药品（RLD）的依赖和专利认证的影响。专利认证和独占性： 强调了专利认证对ANDA批准时间的影响，包括对ANDA申请中的专利声明要求。暂时批准与增补： 描述了暂时批准ANDA的条件和对已暂时批准ANDA的增补处理。最终批准请求： 规定了ANDA申请人在专利或独占性保护期满后，如何提交最终批准请求。ANDA后变更影响： 列出了可能影响ANDA最终批准的变更，包括产品质量更新、生物等效性更新和标签更新。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 QA（质量保证） ：熟悉远程监管评估（RRA）流程，确保企业在任何时候都能迅速响应FDA的记录请求。注册部门 ：了解RRA对注册过程的影响，准备在必要时提供或更新注册信息。研发部门 ：掌握RRA中对研发记录的要求，确保研发数据的完整性和可访问性。生产部门 ：准备在RRA中展示生产流程和记录，确保生产活动符合FDA要求。文件适用范围 本文适用于所有受FDA监管的产品，包括化学药品、生物制品、医疗器械等。适用于美国境内外的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。由美国食品药品监督管理局（FDA）发布。
文件要点总结 远程监管评估（RRA）定义 ：RRA是FDA用于评估企业合规性的远程检查活动，包括记录审查和互动评估。
RRA的法律地位 ：RRA不是现场检查，但可以是强制性的，企业必须遵守相关法律要求。
RRA的启动条件 ：FDA可能在无法进行现场检查的情况下启动RRA，或作为监管决策的补充。
记录和信息请求 ：FDA可能会在RRA期间请求各种记录和信息，企业必须在规定时间内提供。
RRA的结果和后续行动 ：RRA结束后，FDA可能会与企业进行会议讨论观察结果，企业应迅速响应任何观察或要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
ANDA申请人和持有者：必读。建议密切关注RLD标签的更新，并及时提交ANDA标签的修订。 QA：必读。确保ANDA标签的修订符合FDA的指导和要求。 注册部门：必读。了解提交修订ANDA标签的流程和要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
标签更新指南 ：明确了ANDA申请人和持有者在RLD标签更新后，如何更新ANDA标签的推荐流程。信息获取 ：建议ANDA申请人和持有者定期监测Drugs@FDA网站，获取RLD标签的最新更新信息。提交流程 ：详细说明了ANDA标签修订的电子提交流程，包括所需文件和格式要求。提交类型 ：根据ANDA的审批状态（未批准、临时批准、已批准），提出了不同的提交策略和考虑因素。其他考虑 ：强调在更新ANDA标签时，需要考虑所有相关部分的一致性，确保与RLD标签的更新保持同步。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。 R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。 Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。 Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。 文件适用范围：
本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
要点总结：
药典通告更新 ：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。药典论坛 ：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。修订公告 ：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。中期修订声明 ：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。勘误 ：纠正印刷错误，不具有广泛影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
